I 20 tipi di glicogenosi, malattie rare caratterizzate dall’accumulo di glicogeno sia a livello epatico che muscolare, possono manifestarsi in momenti diversi della vita: dalla nascita all’età adulta, e non fanno distinzione di sesso. Colpiscono, infatti, in egual modo sia uomini che donne con l’eccezione della glicogenosi tipo 11 legata al cromosoma X, compromettendo, nelle forme epatiche più severe, la qualità della vita di chi ne è affetto e dei loro caregivers, perché ha bisogno di mangiare a intervalli molto brevi altrimenti il decorso della malattia può avere anche un esito drammatico. Diagnosticarle non è facile, soprattutto nei primi mesi di vita, e questa non è una buona notizia: nell’attesa di dare un nome ai disagi che attraversa il bambino che ne è affetto, gli organi accumulano glicogeno, il cervello comincia a soffrire e si possono anche avere conseguenze molto gravi. Ma c’è anche una buona notizia, sottolinea Carlo Dionisi Vici, responsabile della UOC di Patologia metabolica e coordinatore dell’area di ricerca di Malattie metaboliche Ospedale pediatrico Bambino Gesù Roma, nonché Direttore scientifico del primo convegno italiano sulle glicogenosi «Grazie agli studi della genetica molecolare si è avuto un enorme contributo nella facilitazione diagnostica. Rispetto a prima, l’odissea diagnostica si è accorciata nei centri in cui è possibile fare questi esami: la possibilità di usare i pannelli della cosiddetta next generation sequencing, la nuova era della genetica, ci permette di fare uno screening di tutte queste condizioni e di vedere qual è la malattia nello specifico». Ma, continua Dionisi Vici, «è bene ricordare che la genetica non sempre fornisce informazioni chiare e definitive, e a volte non risolve i problemi, va interpretata e guidata. E, soprattutto, per diagnosticare queste malattie è indispensabile conoscerle. Un’ipoglicemia, infatti, può essere alla base di tante patologie. È importante anche l’utilizzo scientifico dei dati ottenuti dalla genetica: poter inserire nei database tutti i nostri risultati, permette di confrontarci a livello globale e poter attribuire la patogenicità alle mutazioni identificate per uscire dal limbo in cui una mutazione non ancora conosciuta potrebbe rimanere un punto interrogativo in termini di interpretazione diagnostica». Come sta avanzando la ricerca nel campo delle glicogenosi? «Si utilizzano dei principi di ricerca oggi sulla cresta dell’onda, come per esempio l’utilizzo della terapia genica o della terapia che usa l’RNA messaggero (mRNA), che spero portino a future terapie innovative», aggiunge Dionisi Vici. «Combinare la ricerca al bancone con la ricerca al letto del paziente è la chiave vincente per dare una risposta a queste malattie. Il coinvolgimento anche di associazioni pazienti e dei genitori è fondamentale perché l’alleanza di questi attori è quella che sicuramente permetterà di dare le risposte migliori ai pazienti». L’unione ha sempre fatto la forza.

Quali sono le forme di glicogenosi con interessamento epatico? Il tipo 1A e 1B sono due forme metaboliche ereditarie, con un rischio del 25% di trasmissibilità da parte dei genitori che ne sono portatori. Sono patologie caratterizzate da un sintomo apparentemente banale, l’ipoglicemia, ma che in realtà è grave, perché mette in difficoltà il cervello. «L’ipoglicemia, l’abbassamento del glucosio nel sangue, si forma nel caso della glicogenosi di tipo 1A per la mancanza di un enzima, il glucosio-6-fosfatasi, e nel caso del tipo 1B per la mancanza di un trasportatore a esso connesso», spiega Alberto Burlina, Direttore dell’UOC Malattie metaboliche ereditarie, Direttore del Centro regionale malattie metaboliche ereditarie della Regione Veneto e direttore del Programma regionale screening neonatale allargato per le malattie metaboliche ereditarie dell’azienda ospedaliera Università di Padova. «Il glicogeno si accumula soprattutto nei casi di tipo 1A e 1B nel fegato, creando una situazione di fegato ingrandito con addome protrudente. Se il bambino ha necessita di mangiare molto spesso – circa ogni, due ore, dovuta alla comparsa della ipoglicemia – bisognerebbe sospettare una glicogenosi. Con ulteriori esami di laboratorio, poi, si può identificare una sofferenza epatica e con indagini di tipo molecolare, confermarne il sospetto». Entrambe le glicogenosi, sia il tipo 1A sia il tipo 1B, si presentano allo stesso modo ma, con il passare del tempo, la seconda presenta una caratteristica specifica: la presenza di infezioni ripetute – ad esempio afte buccali – dovute ad una grave neutropenia. Tutto ciò aggrava il decorso della malattia. Entrambe le malattie vengono diagnostiche con esami specifici, ma non essendoci uno screening neonatale, come accade per altre 50 malattie metaboliche ereditarie, il carico diagnostico è del pediatra».

Come si trattano le glicogenosi di tipo 1A e 1B? «Si comincia con un approccio dietetico, che va a ridurre i tempi di digiuno e a prevenire l’ipoglicemia», premette Burlina. «Si possono usare zuccheri complessi e trova indicazione l’utilizzo dell’amido di mais o prodotti simili, che permettono un rilascio prolungato dei carboidrati. Nel tipo 1B si verificano frequenti infiammazioni dovute alla neutrofilia per le quali è possibile intervenire farmacologicamente. per prevenire e diminuire questa sintomatologia. Oltre a questi trattamenti, può essere valutata l’ipotesi di trapianto epatico».

La glicogenosi di tipo 3, a differenza della 1A e 1B, «ha una minore aggressività epatica, che si bilancia con un progressivo coinvolgimento muscolare, soprattutto cardiaco», spiega Burlina. «Gli episodi di ipoglicemia, che sono frequenti nei primi mesi di vita nelle forme di tipo 1A e 1B, nelle forme di tipo 3 possono anche non essere così gravi, ma con il passare del tempo compare l’interessamento cardiaco (ipertrofia miocardica) che può comportare perdita di funzione dell’organo». Anche per questa forma di glicogenosi, la terapia nutrizionale è un punto fondamentale per trattare la patologia, che però va modificata nel corso degli anni. Da una dieta ricca di carboidrati per prevenire l’ipoglicemia dei primi anni di vita, si può utilizzare una dieta chetogenica, una dieta cioè a forte percentuale lipidica per fornire un substrato energetico alternativo al muscolo. «È un approccio terapeutico che dà risultati promettenti, sia per quanto riguarda il recupero funzionale sia a livello muscolare sia a livello cardiaco. Anche qui ci si aspetta che nei prossimi anni ci siano grosse novità dalle terapie genica o con l’uso di RNA messaggero, perché correggendo uno dei due organi, soprattutto a livello epatico, possiamo fornire sufficiente attività enzimatica per evitare anche il danno cardiaco». Si può ipotizzare un trapianto di fegato anche in questi tipi di glicogenosi? «Sono stati fatti trapianti di fegato in pazienti di tipo 3, in maniera minore rispetto al tipo 1A in cui tale intervento è fortemente da valutare nella gestione della malattia», conclude Burlina.

Tra le forme di glicogenosi più comuni con interessamento muscolare c’è anche quella di tipo 2, più conosciuta come malattia di Pompe, dovuta a un difetto enzimatico, l’enzima alfa glicosidasi, un enzima lisosomiale, che porta all’accumulo di glicogeno prevalentemente a livello dei muscoli, sia muscolo-scheletrico che muscolo-cardiaco. È una forma rara, che colpisce 1 individuo ogni circa 40.000, anche se in realtà i dati derivanti da un recente screening neonatale condotto in Regione Toscana e Veneto mostrano una frequenza maggiore. «Ci sono sia forme precoci che tardive (late onset), in cui però solitamente il muscolo cardiaco non è interessato. Le forme precoci (early onset) si manifestano nei primi sei mesi di vita, il bambino è ipotonico, ha difficoltà spesso ad alimentarsi e ha un quadro di cardiomiopatia già visibile nell’elettrocardiogramma», spiega Maria Alice Donati, Direttore dell’UOC di malattie metaboliche e muscolari ereditarie e Centro clinico di screening neonatale presso l’AOU Meyer di Firenze. Senza un trattamento, in questi bambini la perdita di capacità motorie è progressiva, così come lo è l’insufficienza respiratoria: in genere, le speranze di vita, se non si hanno diagnosi e terapia precoce, cessano entro il primo anno. Le forme late onset esordiscono in tempi successivi, in età pediatrica, scolare, e perfino in età adulta, o adulta avanzata. «Il bambino può stancarsi facilmente, può avere problematiche nei passaggi posturali come alzarsi dalla sedia, da terra, ecc., fino ad arrivare a una progressiva perdita di funzioni motorie importanti come la deambulazione», continua Donati. «Nell’adulto il decorso è più lento e subdolo, talvolta un’insufficienza respiratoria è la prima manifestazione evidente, ma lo è anche una ipertransaminasemia. In questi pazienti, infatti, le transaminasi sono più alte, ed è aumentato l’enzima muscolare che si chiama creatinchinasi». Esiste uno screening neonatale per la glicogenosi di tipo 2? «Sì, da qualche anno, ed è un test a basso costo. Viene eseguito solo in Toscana, Veneto, Friuli Venezia-Giulia e Trentino con lo scopo di iniziare un eventuale trattamento in fase precoce di malattia. È un passo importante, perché questa malattia ha una terapia specifica». Come si tratta la glicogenosi di tipo 2? «Si fa una terapia enzimatica sostitutiva, cioè l’enzima che geneticamente non viene prodotto dal soggetto viene infuso settimanalmente o bisettimanalmente. Esiste anche una nuova terapia enzimatica in cui un enzima viene arricchito con uno zucchero, il mannosio. È già disponibile negli Stati Uniti per i soggetti late onset, per le forme tardive, in Giappone sia per le forme early onset e late onset, e in Italia stiamo iniziando uno studio di fase 3 collaborativo multicentrico per la forma precoce infantile per l’early onset».

Ma le glicogenosi con interessamento muscolare non si esauriscono qui: ci sono quella di tipo 5, 7, e più raramente si diagnostica anche la tipo 4. In queste patologie molto spesso, eccetto la tipo 4, l’esordio può avvenire in età adulta. «Un’altra glicogenosi con interessamento muscolare è quella di tipo 2B, chiamata anche malattia di Danon. Dà un interessamento anche a livello cardiaco, una cardiomiopatia, che solitamente esordisce attorno ai 7-10 anni. Le mamme che ne sono portatrici possono presentare una cardiomiopatia attorno alla terza-quarta decade di vita. Purtroppo, a differenza della malattia di Pompe, che ha una terapia specifica, nelle altre non esistono trattamenti specifici e una dietoterapia non può essere così efficace nel modificare la storia naturale della malattia». Che ripercussioni ha ricevere una diagnosi di glicogenosi con interessamento muscolare? «Prima di tutto sul paziente: senza una terapia, nei casi early onset, si può arrivare al decesso anche entro il primo anno di vita. Ma se la terapia viene proposta precocemente, la storia della malattia si modifica e il bambino riesce a camminare e ad andare a scuola. «Con la terapia enzimatica sostitutiva possiamo avere delle problematiche di natura immunologica, ma conoscere questo aspetto può permettere di combinare la terapia con una immunomodulante. Per il trattamento delle glicogenosi muscolari, il futuro sarà la terapia genica», dice Donati.

In occasione de “La Giornata sulle Glicogenosi” è stato lanciato il sito glicogenosi.it che raccoglie videointerviste ai medici, ai pazienti e all’associazione AIG.