Rare & Comuni

L'aciduria glutarica di tipo 1 (GA1-AG1) è una malattia rara, inclusa negli errori congeniti del metabolismo degli acidi organici (OAA) o aciduria organica. È considerata una malattia neurometabolica, cioè una malattia metabolica il cui organo bersaglio è il cervello. Viene ereditato dai genitori ai figli come tratto autosomico recessivo, entrambi i genitori devono avere una mutazione per la malattia nel gene GCDH e trasmetterla alla persona affetta. Altre volte può essere causata da una mutazione "de novo", cioè un'alterazione genetica che si verifica per la prima volta in un parente in conseguenza di una variante (o mutazione) in una cellula germinale (ovulo o spermatozoo) di un dei suoi genitori, o da una variante che nasce direttamente nello zigote durante la prima embriogenesi. Ciò si traduce in una carenza o assenza dell'attività dell'enzima glutaril-CoA deidrogenasi, che aiuta ad abbattere gli amminoacidi lisina, idrossilisina e triptofano, che sono le unità di base delle proteine ​​nel cibo che mangi. Il difetto enzimatico provoca concentrazioni elevate di acido glutarico, acido 3-idrossi-glutarico, acido glutaconico e glutarilcarnitina nei tessuti corporei. Recenti pubblicazioni, tuttavia, hanno messo in discussione questa visione, dimostrando che anche il sistema nervoso periferico ei reni possono essere coinvolti a lungo termine nella malattia. *1 Per utilizzare le proteine ​​nel cibo che mangiamo, il corpo le scompone in parti più piccole chiamate aminoacidi. Enzimi speciali modificano gli amminoacidi in modo che il corpo li utilizzi per l'energia e le strutture necessarie per la crescita e lo sviluppo. La mancanza dell'enzima provoca livelli eccessivi di questi aminoacidi ei loro prodotti di degradazione intermedi possono accumularsi nel sangue e nelle urine, causando danni ai gangli della base del cervello, regioni che aiutano a controllare il movimento. È inclusa tra le malattie identificate dallo screening metabolico (test del tallone) dei neonati in alcuni paesi, come la Spagna. Senza trattamento, i neonati con GA1 possono inizialmente non avere sintomi diversi da una testa leggermente grande (macrocefalia), debolezza muscolare (ipotonia) e ritardo della crescita. Un'infezione, la febbre, una reazione a un vaccino o un intervento chirurgico, possono causare deficit neurologici durante i primi sei anni di vita, causati da un episodio di grave danno ai gangli della base (crisi encefalopatica con danno allo striato del cervello), che causerà elevata morbilità e mortalità. In alcune persone, il danno cerebrale può verificarsi senza un fattore scatenante, senza convulsioni clinicamente evidenti a qualsiasi età. Tuttavia, se la malattia viene diagnosticata alla nascita mediante screening metabolico e il trattamento viene avviato senza sintomi, l'80-90% delle persone con GA1 non svilupperà sintomi e sarà in grado di condurre una vita sana, poiché il danno neurologico può essere prevenuto con il trattamento. metabolico Tuttavia, il trattamento dopo la comparsa dei sintomi è meno efficace. *1 Dieta a basso contenuto di lisina. Il trattamento dietetico è più flessibile dopo i 6 anni di età e deve essere supervisionato da centri metabolici specializzati.*1 carnitina Trattamento di emergenza intensificato nei processi acuti di catabolismo; che deve essere rigorosamente rispettato. Il trattamento mira a mantenere basse concentrazioni di acido glutarico e derivati, che hanno dimostrato di ridurre la frequenza delle crisi encefalopatiche acute e dei disturbi del movimento (frequenza precedente 80-90%, ora 10-20%). E di conseguenza, in quelli diagnosticati precocemente, morbilità e mortalità. Trattamento dietetico: dieta a basso contenuto di lisina, con nutrienti e calorie sufficienti per la crescita e lo sviluppo integratori di carnitina Trattamento di emergenza: intensificato durante le malattie interrecidive (catabolismo); è efficace e migliora la prognosi neurologica in quegli individui diagnosticati precocemente. Il trattamento deve essere iniziato quando vi è un forte sospetto di GA1, prima della conferma della diagnosi mediante analisi enzimatica e/o mutazionale. Tuttavia, il trattamento dopo la comparsa dei sintomi è meno efficace. Il trattamento è individualizzato, adattandosi alle caratteristiche di ogni bambino, che può essere raccomandato per alcuni bambini, per altri non è appropriato. Il trattamento dietetico è più flessibile dopo i 6 anni di età e deve essere supervisionato da centri metabolici specializzati. Lo sviluppo e la valutazione dei piani di trattamento, la formazione e l'istruzione delle persone affette e delle loro famiglie e la prevenzione degli effetti avversi del trattamento dietetico (p. es., malnutrizione, ritardo della crescita) richiedono l'esperienza di centri metabolici specializzati, inclusi specialisti in malattie metaboliche. ereditaria, consulenza genetica, nutrizionisti, infermieri, fisioterapisti, terapisti occupazionali, logopedisti, psicologi e assistenti sociali. Il regolare follow-up in centri metabolici esperti aumenta significativamente la probabilità di un decorso asintomatico della malattia.

L'aciduria glutarica di tipo II (GA2) è un raro disturbo dell'ossidazione degli acidi grassi, degli amminoacidi e della colina. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva (si trasmette dai genitori ai figli; per avere la malattia è necessaria una copia con una mutazione da ciascun genitore). Interferisce con la capacità di scomporre proteine ​​e grassi per produrre energia; che, se decomposti solo in parte, si accumulano nel sangue e nei tessuti come prodotti tossici, che possono causare acidosi metabolica. L'acidemia glutarica di tipo II è una malattia molto rara; la sua incidenza precisa è sconosciuta. È stato segnalato in diversi gruppi etnici. La prevalenza alla nascita è stimata in 1/200.000 ma vi sono grandi variazioni tra paesi e gruppi etnici. Un piccolo numero di neonati con la forma neonatale ha mostrato effetti positivi del trattamento. Nella forma tardiva. Con un trattamento tempestivo e attento, i bambini e gli adulti con GA-2 generalmente vivono una vita sana con una crescita e uno sviluppo normali. L'obiettivo del trattamento è prevenire problemi a lungo termine. Tuttavia, i bambini che hanno ripetute crisi metaboliche possono sviluppare problemi di apprendimento permanente. Il trattamento è generalmente necessario per tutta la vita, di solito è individualizzato, adattato alle caratteristiche e ai bisogni di ogni bambino. 1. Evitare di stare a lungo senza mangiare: hanno bisogno di mangiare frequentemente per prevenire l'ipoglicemia o una crisi metabolica. Il tuo medico metabolico ti dirà quanto spesso devi nutrire tuo figlio. È importante che i bambini vengano nutriti di notte. Potrebbero aver bisogno di svegliarsi per mangiare se non si svegliano da soli. I tuoi specialisti forniranno un protocollo di alimentazione adeguato per il tuo bambino. Il medico spiegherà anche la "dieta di emergenza" durante le malattie o altre volte in cui il bambino non mangia. Il tuo medico metabolico continuerà a consigliarti su quanto spesso il tuo bambino dovrebbe mangiare man mano che cresce. 2. Dieta Solitamente si consiglia una dieta povera di grassi, povera di proteine ​​e ricca di carboidrati che diano al corpo gli zuccheri per avere l'energia necessaria (pane, cereali, pasta, frutta, verdura). Non tutti i grassi e le proteine ​​dovrebbero essere eliminati dalla dieta, poiché sono necessari per la crescita e lo sviluppo. Ma come abbiamo detto prima, il trattamento, inclusa la dieta, sarà adattato alle caratteristiche individuali. Gli specialisti creeranno una dieta che soddisfi le esigenze del tuo bambino. 3- Riboflavina: è associata ad un miglioramento clinico, e del lattato e della creatina chinasi CK nelle forme tardive e miopatiche. Questo è un tipo di vitamina B (vitamina B2). Aiuta a convertire carboidrati, proteine ​​e grassi in energia per il corpo. 4- Carnitina: aiuta il corpo a generare energia dai grassi negli alimenti e dai grassi immagazzinati nel corpo. Aiuta anche le cellule a liberarsi dei rifiuti nocivi prodotti durante la scomposizione del grasso. Gli integratori di carnitina possono essere utilizzati come trattamento per alcuni disturbi metabolici.

Dati eziologici
La PA è causata dalle mutazioni nei geni PCCA (13q32) o PCCB (3q21-q22), che codificano per le subunità α e β della propionil-CoA carbossilasi.

Metodi diagnostici
Lo screening neonatale allargato identifica la PA rilevando i livelli elevati di propionil carnitina. Durante lo scompenso metabolico, i casi sintomatici presentano acidosi, chetosi, aumento del gap anionico, iperlattatemia, iperglicinemia, iperammoniemia, ipoglicemia e citopenia. L'analisi delle urine mediante gascromatografia-spettrometria di massa rivela un profilo caratteristico, con 3-idrossi-propionato, metilcitrato, propionil glicina e propionil carnitina, che permane tra le crisi. La conferma della diagnosi si basa sulla determinazione del deficit dell'attività enzimatica o la dimostrazione di mutazioni nei geni PCCA o PCCB.

Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si pone con la sepsi neonatale, altre acidurie organiche a catena ramificata, la stenosi pilorica o altre cause comuni di acidosi da aumento del gap anionico. Nella forma cronica infantile, il ritardo della crescita, il vomito cronico e la neutropenia possono simulare l'intelloranza al latte vaccino, la celiachia (si veda questo termine) o le immunodeficienze.

Diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale può essere posta mediante il dosaggio di propionil carnitina, metilcitrato e 3-idrossi-propionato nel liquido amniotico o l'analisi del DNA o il saggio enzimatico diretto, nelle famiglie con mutazione nota.

Presa in carico e trattamento
La conferma della diagnosi non è indispensabile per iniziare il trattamento. La principale strategia di trattamento di una crisi è rappresentata dall'inversione del catabolismo, che avviene interrompendo l'assunzione di proteine e assumendo calorie non proteiche sotto forma di liquidi per via endovenosa. L'iperammoniemia è trattata mediante la somministrazione di benzoato di sodio, carbamil glutammato o l'emodialisi. La pietra angolare del trattamento a lungo termine dei pazienti con PA è rappresentata dalla presa in carico nutrizionale, in particolare dalla limitazione delle proteine. La crescita deve essere monitorata con regolarità. L'integrazione di carnitina agevola la disintossicazione. Il quadro cognitivo può essere migliorato evitando lo scompenso metabolico e trattando tempestivamente gli episodi con terapia standard.
Prognosi
La diagnosi ed il trattamento precoci hanno permesso di ridurre il tasso di mortalità nel primo anno di vita e migliorare i tassi di sopravvivenza nella prima e media infanzia, anche se rimane elevata la morbilità in relazione alle anomalie dello sviluppo cognitivo. Tuttora si dibatte la possibilità di eseguire il trapianto di fegato precocemente, durante l'infanzia, al fine di migliorare la prognosi.

L'aciduria o acidemia metilmalonica è un difetto congenito del metabolismo della vitamina B12, caratterizzato da segni gastrointestinali e neurometabolici che esitano nell'ipofunzione dell'enzima mitocondriale metilmalonil-CoA mutasi.

Descrizione clinica I segni clinici comprendono letargia, ritardo della crescita, vomito ricorrente, disidratazione, distress respiratorio e ipotonia muscolare, ma anche ritardo dello sviluppo, deficit cognitivo, epatomegalia e coma. Le conseguenze a lungo termine della malattia comprendono il danno neurologico da infarto intestinale, che interessa il tronco encefalico, e l'insufficienza renale terminale. La malattia può rispondere oppure essere refrattaria al trattamento con vitamina B12 (acidemia metilmalonica refrattaria o sensibile alla vitamina B12). I pazienti con mut0 o cblB tendono a essere affetti in modo più grave rispetto a quelli con cblA, cblDv2 o mut-.

Dati eziologici
L'acidemia metilmalonica sensibile alla vitamina B12 è dovuta ai difetti della sintesi dell'adenosilcobalamina (AdoCbl), che originano da difetti genetici nel metabolismo della cobalamina (cblA, cblB o cblD-variante 2 [cblDv2]). L'acidemia metilmalonica refrattaria alla vitamina B12 è causata dal deficit completo (mut0) o parziale (mut-) dell'attività dell'enzima mitocondriale metilmalonil-CoA mutasi. cblA è causata da mutazioni del gene MMAA (4q31.1-2), cblB da mutazioni del gene MMAB (12q24.1), cblDv2 da mutazioni di MMADHC (2q23.2), e mut0 e mut- da mutazioni di MUT (6p21). Tutte le forme hanno una trasmissione autosomica recessiva. La forma in precedenza definita cblH è oggi classificata come cblDv2.

L'acidemia isovalerica (IVA) è un'aciduria organica a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata dal deficit di isovaleril CoA-deidrogenasi, associata a quadri clinici variabili, ad esordio neonatale, con episodi acuti di vomito, ritardo della crescita, crisi epilettiche, letargia, odore caratteristico di "piedi sudati", pancreatite acuta e ritardo dello sviluppo lieve-grave, oppure, ad esordio nell'infanzia, con acidosi metabolica (provocata da digiuno prolungato, maggiore assunzione di cibo iperproteico o infezioni). In assenza di un trattamento immediato, può essere letale. Sono stati anche descritti casi intermittenti cronici e soggetti asintomatici.

Metodi diagnostici Laddove implementata, la diagnosi avviene attraverso lo screening delle macchie di sangue neonatale. Altrimenti, negli individui sintomatici la diagnosi viene sospettata in base alla presentazione clinica. Il test del metabolita o della genetica molecolare conferma la diagnosi. I metaboliti urinari caratteristici includono livelli elevati di N-isovalerilglicina, N-isovalerilcarnitina e acido 3-idrossiisovalerico. L'isovalerilcarnitina (''carnitina C5'') è elevata nel sangue. Gli acidi organici delle urine possono normalizzarsi quando un paziente sta bene.

Diagnosi differenziale
Nei pazienti con scompenso acuto, la diagnosi differenziale include altre acidemie organiche (inclusa l'acidosi lattica), difetti del ciclo dell'urea e sepsi. Allo screening neonatale, ''C5-carnitina'' può anche indicare un deficit di 2-metilbutirril-CoA deidrogenasi; gli acidi organici delle urine ei test molecolari differenziano facilmente i due disturbi.

Diagnosi prenatale
Il test genetico prenatale è possibile quando la mutazione di un probando è stata precedentemente determinata.

Gestione e trattamento
La gestione per tutta la vita è con una dieta a basso contenuto proteico. I bambini con diagnosi di IVA dovrebbero essere indirizzati a un dietologo metabolico che può adattare la dieta per supportare la crescita e lo sviluppo normali. Potrebbe essere necessario integrare con proteine ​​artificiali limitate in leucina. L-carnitina e glicina possono essere prescritte per eliminare l'eccesso di acido isovalerico. Il trattamento di emergenza in periodi di stress metabolico (inclusi malattia e digiuno) è con una dieta anabolica. Ridurre, ma non eliminare, le proteine ​​naturali nella dieta per 12-24 ore può essere d'aiuto, ma solo se si possono somministrare ulteriori calorie per promuovere l'anabolismo.

Prognosi
La prognosi per i pazienti diagnosticati dallo screening neonatale è eccellente con il potenziale per un normale esito dello sviluppo neurologico con un'appropriata gestione metabolica. I pazienti che si presentano sintomaticamente possono avere sequele neurologiche significative, compreso il ritardo dello sviluppo neurologico, specialmente se l'acidosi e l'iperammoniemia sono gravi.

L'aciduria 3-metilglutaconica (3-MGA) tipo 1 è un'anomalia congenita del metabolismo della leucina caratterizzata da un fenotipo clinico eterogeneo, che varia da forme leggere di ritardo del linguaggio a un ritardo psicomotorio con coma, ritardo della crescita, acidosi metabolica e distonia. La malattia è molto rara, essendo stati descritti meno di 20 casi. I sintomi clinici di solito compaiono nel periodo neonatale o nella prima infanzia ma la diagnosi, a volte, non può essere posta prima dell'infanzia. Alcuni pazienti presentano anche ipoglicemia, tetraparesi spastica, microcefalia, deficit neurologico progressivo, crisi epilettiche, vomito, atrofia dei gangli della base, ipotonia grave ed epatomegalia. La sindrome è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è dovuta alle mutazioni del gene AUH (localizzato sul cromosoma 19), che codifica per la 3-metilglutaconil-CoA idratasi, un enzima coinvolto nella degradazione della leucina. Dato che il quadro clinico è variabile e non specifico, la diagnosi può essere posta attraverso l'esame dell'attività della 3-metilglutaconil-CoA idratasi sui fibroblasti o sui leucociti, oppure con l'analisi quantitativa delle secrezioni degli acidi organici nelle urine o, infine e più di recente, con l'analisi del contenuto dei liquidi corporei con la risonanza magnetica spettroscopica. I pazienti affetti da 3-MGA tipo 1 possono essere differenziati da quelli affetti dalle altre forme di 3-MGA (tipo 2, 3 e 4; si vedano questi termini), in base alla secrezione caratteristica dei rispettivi metaboliti: i livelli di acido 3-metilglutaconico sono molto elevati (più alti di quelli rilevati nelle altre forme di 3-MGA), mentre quelli di acido metilglutarico sono di solito solo leggermente più elevati e la secrezione di acido 3-idrossi-isovalerico è aumentata (non è presente nelle altre forme di 3-MGA). La diagnosi prenatale è possibile attraverso il rilievo di un aumento dei valori di acido 3-idrossi-isovalerico nel liquido amniotico ocon l'analisi enzimatica sugli amniociti in coltura. Il trattamento è per lo più sintomatico e in alcuni casi possono dare effetti benefici la dieta con una modesta restrizione di leucina e la supplementazione di L-carnitina .