Uno studio condotto da Genespire e dall’Istituto San Raffaele Telethon ha valutato una terapia genica sperimentale in modelli animali della malattia. I risultati sono incoraggianti, ora dovranno essere confermati negli studi clinici sull’uomo.

Sono stati pubblicati nuovi risultati preclinici relativi a una possibile terapia genica per l’acidemia metilmalonica, una malattia metabolica ereditaria rara che può provocare crisi metaboliche acute e complicanze a carico di diversi organi.

La ricerca è stata condotta da Genespire e dall’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica e riguarda GENE202, un trattamento ancora sperimentale sviluppato per intervenire sul difetto genetico associato ad alcune forme della patologia.

Lo studio, pubblicato sul Journal of Hepatology, ha osservato gli effetti del trattamento in modelli murini. Una singola somministrazione ha prodotto una correzione stabile di alcuni parametri biologici e metabolici della malattia, mantenuta durante la vita degli animali esaminati.

Si tratta di risultati preclinici, ottenuti cioè in laboratorio e non ancora nei pazienti. Non è quindi possibile, in questa fase, stabilire se la terapia sarà sicura ed efficace nelle persone con acidemia metilmalonica, cosa che sarà stabilita dalle fasi successive. 

Che cos’è l’acidemia metilmalonica

L’acidemia metilmalonica comprende un gruppo di malattie genetiche nelle quali l’organismo non riesce a metabolizzare correttamente alcune sostanze derivate principalmente dalle proteine e dai grassi.

In alcune forme, la patologia è determinata da alterazioni del gene MMUT, responsabile della produzione dell’enzima metilmalonil-CoA mutasi. Il malfunzionamento di questo enzima determina l’accumulo di acido metilmalonico e di altri metaboliti potenzialmente tossici.

La malattia può manifestarsi con crisi metaboliche, difficoltà di alimentazione e crescita, alterazioni neurologiche e danni progressivi, in particolare a livello renale. La gravità e il decorso possono variare sensibilmente da una persona all’altra.

La gestione attuale comprende regimi alimentari controllati, integratori e farmaci, monitoraggio clinico e metabolico e interventi tempestivi in occasione delle crisi. In alcuni casi può essere preso in considerazione anche il trapianto di fegato o combinato fegato-rene. Questi interventi possono migliorare il controllo metabolico, ma non correggono completamente il difetto genetico presente in tutte le cellule dell’organismo.

L’obiettivo del trattamento sperimentale

GENE202 è stato progettato per trasferire alle cellule del fegato una copia funzionante del gene MMUT.

Il trattamento utilizza un vettore lentivirale modificato come mezzo di trasporto del gene terapeutico. La somministrazione avviene per via endovenosa e mira a consentire alle cellule epatiche di produrre l’enzima carente.

Il fegato ha un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo. Per questa ragione, aumentare la produzione dell’enzima a livello epatico potrebbe contribuire a ridurre la quantità di metaboliti tossici presenti nell’organismo.

Che cosa è stato osservato

Nel modello animale utilizzato dai ricercatori, la terapia ha determinato una riduzione di alcuni marcatori metabolici collegati alla malattia.

Gli animali sono stati trattati in giovane età e seguiti durante la crescita. L’effetto è rimasto rilevabile anche nel fegato adulto, un dato importante perché la crescita dell’organo potrebbe, in teoria, ridurre nel tempo la proporzione di cellule geneticamente corrette.

Secondo quanto riportato nel comunicato, la versione ottimizzata del gene terapeutico ha permesso di raggiungere una quota elevata di cellule epatiche e di ottenere una correzione più marcata dei parametri metabolici analizzati.

Lo studio ha inoltre osservato che le cellule corrette potrebbero acquisire un vantaggio rispetto a quelle malate ed espandersi progressivamente nel fegato, un fenomeno che dovrà essere approfondito per osservare se lo stesso avverrà negli esseri umani.

Quali sono i prossimi passaggi

I dati raccolti serviranno a sostenere le successive fasi di sviluppo del trattamento. Prima di un eventuale utilizzo clinico saranno necessari studi specifici sulla sicurezza, sulla dose e sulla risposta biologica.

Un futuro studio clinico dovrà valutare, tra gli altri aspetti:

• la tollerabilità della somministrazione;

• gli eventuali effetti indesiderati;

• la risposta del sistema immunitario;

• la durata dell’espressione del gene;

• la capacità di ridurre le crisi metaboliche e le complicanze;

• gli effetti sulla funzione renale, neurologica e sulla crescita;

• l’impatto concreto sulla vita quotidiana dei pazienti e delle famiglie.

GENE202 ha ottenuto la designazione di farmaco orfano nell’Unione europea e negli Stati Uniti. La designazione facilita alcuni passaggi dello sviluppo regolatorio, ma non rappresenta un’autorizzazione alla commercializzazione e non dimostra che il trattamento sia già efficace o disponibile.

Perché questi studi sono importanti

Nelle malattie metaboliche ereditarie, molti trattamenti disponibili consentono di controllare alcuni effetti della patologia, ma richiedono una gestione continuativa e non sempre riescono a prevenire tutte le complicanze.

Le terapie geniche cercano invece di intervenire a monte, fornendo una copia funzionante del gene interessato. È un approccio che presenta possibilità rilevanti, ma anche aspetti ancora da chiarire, soprattutto in relazione alla sicurezza a lungo termine, alla durata dell’effetto e alla variabilità della risposta individuale.

Per questo motivo è importante comunicare i progressi della ricerca evitando sia aspettative premature sia letture eccessivamente negative. Un risultato preclinico positivo è un passaggio necessario, ma rappresenta soltanto una delle fasi che precedono la possibile sperimentazione e, successivamente, un’eventuale autorizzazione.

Il punto di vista di Cometa ASMME

Cometa ASMME segue con attenzione lo sviluppo delle terapie avanzate per le malattie metaboliche ereditarie, comprese quelle rivolte a condizioni particolarmente complesse come l’acidemia metilmalonica.

Accanto alla valutazione dei parametri clinici e metabolici, sarà importante che le valutazioni di costo-efficacia su un prodotto terapeutico considerino anche gli aspetti che incidono concretamente sulla vita delle persone: il numero delle crisi e dei ricoveri, la capacità di frequentare la scuola o lavorare, l’autonomia personale, il carico assistenziale e la qualità di vita dell’intero nucleo familiare.

Il coinvolgimento dei pazienti e dei caregiver può contribuire a individuare gli esiti realmente significativi e a rendere la ricerca più aderente ai bisogni della comunità.

Qualora queste terapie arrivassero alla fase clinica e dimostrassero un beneficio, sarà inoltre necessario affrontare precocemente i temi dell’accesso, della selezione dei pazienti, del monitoraggio a lungo termine e dell’equità territoriale.

La pubblicazione di questi dati rappresenta quindi un aggiornamento scientifico rilevante. Per comprendere il reale potenziale della terapia saranno però indispensabili ulteriori studi e, soprattutto, risultati ottenuti direttamente nelle persone con acidemia metilmalonica.