Da: OMaR - Osservatorio Malattie Rare

di Alessandra Babetto

Il biomarcatore al centro della ricerca sulla malattia di Fabry: tra limiti attuali e prospettive future

L’identificazione precoce della malattia di Fabry attraverso lo screening neonatale è un tema che continua a stimolare la comunità scientifica. Al centro del confronto vi è l’utilizzo del Lyso-Gb3 come biomarcatore: uno strumento promettente, ma che presenta ancora limiti di applicazione e richiede ulteriori studi per consolidarne il ruolo. Ne abbiamo parlato con la dottoressa Vincenza Gragnaniello, Pediatra presso l’Unità Operativa Complessa di Malattie Metaboliche Ereditarie, Dipartimento di Pediatria, Azienda Ospedaliera – Università di Padova.

IL RUOLO DEL LYSO-GB3 NELLO SCREENING NEONATALE

Secondo Gragnaniello, il Lyso-Gb3 in epoca neonatale è ancora oggetto di discussione. “Una revisione sistematica condotta dalla professoressa Novak – spiega – ha evidenziato la scarsità di studi disponibili, e l’unico con una casistica significativa è stato realizzato proprio a Padova. In quel contesto, il biomarcatore è stato utilizzato come test di secondo livello nei neonati risultati positivi al dosaggio enzimatico: utile per distinguere i casi di forma classica, ma non in grado di tracciare un confine netto tra forme late onset e soggetti sani”.

MASCHI E FEMMINE: DIFFERENZE DI IDENTIFICAZIONE

Uno dei nodi critici riguarda le differenze di genere. “Il dosaggio enzimatico non permette sempre di identificare le femmine affette, e questo è uno dei limiti principali dello screening”, spiega la pediatra. “È efficace soprattutto per i maschi, che presentano anche la forma clinica più severa. La letteratura indica comunque che circa il 20% delle femmine affette viene riconosciuto, e in futuro l’integrazione con test genetici potrà migliorare la capacità di individuazione”.

CORRELAZIONI CON LE MANIFESTAZIONI CLINICHE PRECOCI

I dati raccolti a Padova mostrano inoltre che “i livelli di Lyso-Gb3 si modificano soprattutto nei primi due anni di vita, per poi stabilizzarsi in un plateau che si mantiene fino alla preadolescenza. Questo andamento differenzia i soggetti con forma classica da quelli con forme tardive o varianti di significato incerto. Tuttavia, per confermare la correlazione con il fenotipo clinico (ndr: cioè l’insieme dei segni e sintomi manifestati dalla malattia) saranno necessari dati a lungo termine”.

LIMITI E MANCANZA DI STANDARDIZZAZIONE

Un ulteriore limite è la mancanza di standardizzazione internazionale. “Ogni laboratorio utilizza cut-off (ndr: soglie di riferimento per distinguere valori normali da patologici) propri, basati sulla popolazione di riferimento e sulla metodica adottata, rendendo difficile la comparazione dei risultati”, osserva Gragnaniello. “Per questo motivo è fondamentale che i campioni vengano centralizzati in laboratori con grande casistica ed expertise, così da garantire dati più solidi”.

LYSO-GB3 COME GUIDA AL FOLLOW-UP

Dal punto di vista pratico, la dottoressa spiega che “il Lyso-Gb3 si rivela utile per personalizzare il follow-up. Nei bambini con valori bassi consente di evitare controlli troppo ravvicinati e un eccesso di medicalizzazione, mentre nei casi con valori elevati orienta verso monitoraggi più stretti. Non rappresenta però da solo un criterio per avviare la terapia: raggiunge un plateau nei primi anni e rimane costante, assumendo un ruolo più prognostico che decisionale”.

ESTENDERE LO SCREENING A TUTTI I NEONATI

Resta aperta la questione della sottoposizione a screening a tutti i neonati, indipendentemente dal sesso. “La maggior parte dei laboratori utilizza kit multipli che permettono di analizzare contemporaneamente sei enzimi lisosomiali, tra cui quello per Fabry”, spiega la dottoressa. “In questo contesto, il dato relativo alle femmine è già disponibile: la scelta riguarda solo se prenderlo in considerazione oppure no. Non avendo riscontrato falsi positivi, riteniamo che valga la pena includerlo, pur consapevoli che alcune bambine affette sfuggiranno all’identificazione. In futuro lo screening genomico potrà superare questo limite, ma il Lyso-Gb3 continuerà ad avere un ruolo importante come predittore prognostico e nell’interpretazione delle varianti di significato incerto”.

BIOCHIMICA E GENETICA: UN APPROCCIO COMPLEMENTARE

Guardando al futuro, la priorità è individuare biomarcatori sempre più sensibili, specifici e predittivi. “Solo così – sottolinea la dottoressa Gragnaniello – sarà possibile accompagnare il paziente dalla nascita all’età adulta con un follow-up personalizzato”. “In questo percorso, – conclude – screening biochimico e genetico non sono alternativi ma complementari: la conferma biochimica resta indispensabile per interpretare correttamente le varianti genetiche e garantire diagnosi più accurate, nell’ottica di una medicina di precisione con attenzione sempre più sul singolo individuo che sulla malattia”.