Ad accendere i riflettori su questo gruppo di malattie metaboliche ereditarie è “AO&Noi”, una serie di incontri annuali che coinvolge medici e pazienti

Milano – Si è da poco concluso il primo incontro della serie “AO&Noi”, interamente dedicata alle acidurie organiche (AO), un gruppo di oltre 60 malattie metaboliche ereditarie rare, autosomiche recessive, che fanno sì che si accumulino nell’organismo acidi organici tossici, responsabili di crisi di scompenso metabolico che possono causare conseguenze neurocognitive importanti e anche cardiomiopatie. Tra le acidurie organiche più note, vi sono la propionica, l’isovalerica e la metilmalonica, definite come forme classiche, ma vi sono anche la leucinosi (conosciuta anche come MSUD, malattia delle urine a sciroppo d’acero), la metilmalonica con omocistinuria, e la glutarico-aciduria. In Italia, stando ai dati, di tutte queste forme ne sono interessate circa 500-700 persone, con 35-45 nuove diagnosi all’anno, e lo screening neonatale esteso, presente nei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) dal 2016, ha permesso di migliorare di gran lunga la prognosi di queste malattie.

UN GRUPPO DI DIFETTI CONGENITI DEL METABOLISMO

“L’accumulo degli acidi nel sangue causato dalle acidurie organiche è una delle conseguenze cliniche più pericolose per la vita dei neonati e dei pazienti che ne sono affetti”, premette Andrea Bordugo, pediatra, UO Malattie Metaboliche e Sindromiche, Centro Regionale per le Malattie Rare ASUFC Udine. “Uno degli obiettivi fondamentali dello screening neonatale esteso è la presa in carico precoce al fine di preservare il cervello e iniziare tempestivamente le terapie, per dare un futuro di qualità a questi bambini”.

Un messaggio condiviso anche da Elena Procopio, Direttore della SOC di Malattie Metaboliche e Muscolari ereditarie del Meyer IRCCS di Firenze: “Oggi riusciamo a diagnosticare precocemente bambini che in passato arrivavano all’attenzione clinica solo con gravi danni neurologici già in atto. Nelle forme classiche, come l’acidemia propionica (PA), la metilmalonica da mutasi (MMA) e l’isovalerica (IVA), la dieta ipoproteica mirata rimane il cardine della terapia, insieme a farmaci specifici. Diverso è il caso dell’acidemia metilmalonica con omocistinuria del tipo cblC, dove la dieta non è più raccomandata ma abbiamo dei farmaci. Per alcune forme più severe valutiamo anche il trapianto di fegato, talvolta combinato con quello renale, che può rappresentare una vera opportunità terapeutica”.

Per quali forme di aciduria organica e in che momento della vita del bambino viene proposto il trapianto? “Oggi il trapianto metabolico non viene più eseguito solo per sostituire un organo malato, ma rappresenta una vera e propria terapia enzimatica sostitutiva. Nell’acidemia propionica e nella metilmalonica, ad esempio, il trapianto di fegato precoce nei bambini può cambiare la storia naturale della malattia, prevenendo scompensi, complicanze neurologiche e danni d’organo come insufficienza renale e cardiomiopatia. I dati dimostrano che migliora in modo significativo la qualità di vita, tanto che oggi, combinato allo screening neonatale, costituisce uno scenario più favorevole rispetto al trattamento standard con dieta ipoproteica e farmaci. In prospettiva, le nuove terapie geniche aventi il fegato come organo “bersaglio” avranno come riferimento i risultati del trapianto epatico. La patologia che trae maggior beneficio dal trapianto, fino a diventare oggi indicazione elettiva, è la leucinosi, per la quale il trapianto è raccomandato anche in età adulta. Considerando che il trapianto necessita di una terapia immunosoppressiva a vita e di monitoraggi periodici, possiamo dire che si passa da una malattia cronica con alto impatto sulla vita dei pazienti e delle famiglie  a una nuova condizione, anch’essa cronica, ma con un significativo miglioramento della qualità di vita”, spiega Carlo Dionisi Vici, pediatra, Responsabile dell’UOC Malattie Metaboliche ed Epatologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCSS di Roma. 

IL DEFICIT DI COBALAMINA C

Durante l’incontro AO&Noi è stata dedicata particolare attenzione all’acidemia metilmalonica con omocistineuria di tipo cblC (deficit di cobalamina C o deficit di cblC), una forma complessa di acidemia organica, relativamente frequente nel bacino del Mediterraneo, caratterizzata dall’accumulo combinato di acido metilmalonico e omocisteina. “Il deficit di cobalamina C non rientra tra le acidurie organiche classiche, ma è un difetto della trasformazione intracellulare della vitamina B12 (cobalamina) che compromette sia la via metabolica dell’acido metilmalonico che quella dell’omocisteina. Il risultato è un quadro multisistemico, in grado di coinvolgere più organi”, spiega Giorgia Olivieri, Neuropsichiatra infantile, UOC Malattie Metaboliche ed Epatologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCSS di Roma.

“Le manifestazioni oculari sono significative, perché riguardano retina e nervo ottico”, afferma Giacomo Maria Bacci, U.O. Oftalmologia Pediatrica, dell’AOU IRCSS Meyer di Firenze. “Nelle forme a esordio precoce la retina centrale subisce una degenerazione rapidamente progressiva e smette di funzionare, o funziona molto male, e già a 6–8 mesi i bambini sviluppano nistagmo, un’oscillazione involontaria ritmica degli occhi, indice di danno visivo precoce. L’associazione tra deficit di cblC e maculopatia è particolarmente frequente quando quest’ultima è associata alle varianti genetiche più aggressive, ed è spesso causa di ipovisione pediatrica severa. Malgrado l’attuale assenza di terapie specifiche, è comunque possibile intervenire con interventi riabilitativi precoci per cercare di minimizzare il danno funzionale associato”.

“Grazie alla diagnosi precoce, resa possibile dallo screening neonatale, oggi osserviamo meno casi di crisi metaboliche acute e di gravi complicanze multisistemiche”, prosegue la dott.ssa Olivieri. “Questo perché lo screening consente un intervento tempestivo, anche per quei casi che esordiscono molto precocemente. Inoltre, i bambini, avviati subito alla terapia, mostrano uno sviluppo psicomotorio nettamente migliore rispetto al passato. Le alte dosi quotidiane di idrossicobalamina aiutano a preservare lo sviluppo cognitivo. Sul piano oculistico, però, la maculopatia resta una sfida aperta”.

Oltre all’idrossicobalamina ad alte dosi, quali le altre terapie a oggi a disposizione per il deficit di cblC? “Betaina, acido folinico e carnitina permettono un miglioramento dell’equilibrio metabolico che, se instaurato tempestivamente, sembrerebbe migliorare l’outcome del paziente. Lo screening ci consente di intervenire precocemente e instaurare la terapia corretta. Per quanto riguarda le alti dosi di vitamina B12 resta il tema della disponibilità di formulazioni terapeutiche che consentano di garantire la posologia/kg adeguata e di migliorare l’aderenza anche nella età adulta”, conclude Francesca Menni, Centro di riferimento regionale per lo Screening Neonatale Esteso, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano.

LA GESTIONE QUOTIDIANA DELLE ACIDURIE ORGANICHE

L’ultimo tema trattato durante l’incontro AO&Noi ha riguardato la gestione di episodi come febbre, problematiche gastrointestinali e malattie esantematiche quando è presente una delle acidurie organiche classiche: propionica, metilmalonica, isovalerica, MSUD. Situazioni comuni tra i bambini, ma per chi ha un’aciduria organica possono essere causa di uno scompenso metabolico, con necessità di invio al centro di riferimento. “Alle famiglie consegniamo una lettera di emergenza con istruzioni per la gestione di febbre, vomito e diarrea prima ancora di giungere presso il centro di riferimento, sottolineando anche l’importanza delle vaccinazioni, che non vanno evitate e che, anzi, possono ridurre il rischio dato dalle infezioni, causa di un possibile scompenso metabolico”, spiega Albina Tummolo, Pediatria, referente per le malattie metaboliche ereditarie e Screening neonatale, presso l’Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Bari. “In ogni caso, il centro di riferimento va avvisato: in emergenza, serve reperibilità reale del centro metabolico e del dietista”.

Nelle acidurie organiche la dieta ha un ruolo centrale. “La gestione dietetica deve essere condivisa tra familiari, insegnanti, mensa scolastica e tutte le persone che circondano il bambino o la bambina con aciduria organica classica, sia in benessere che in emergenza. La lettera di emergenza, preparata dall’équipe del centro di riferimento, consente di intervenire anche da casa durante gli episodi di scompenso, includendo il riconoscimento delle situazioni scatenanti, l'immediata modifica della dieta, con la sospensione delle proteine, e l'avvio delle integrazioni nutrizionali, il tutto mantenendo una comunicazione costante con il centro metabolico specializzato per gli aggiornamenti quotidiani. Nei quadri più severi può servire l’avvio della nutrizione enterale tramite sondino nasogastrico o gastrostomia se già presente”, sottolinea Alice Dianin, Dietista presso il Centro Regionale per lo screening, la diagnosi e la terapia delle Malattie Metaboliche Ereditarie della UOC Pediatria AOU integrata di Verona.

“Nelle forme classiche di aciduria organica, in particolare per la propionica e la metilmalonica, posizionare un sondino nasogastrico o una gastrostomia può aiutare molto nei casi di scompenso, dovuti a situazioni come febbre, raffreddori, problematiche gastrointestinali o malattie esantematiche. Perché ai primi sintomi di presenza di infezioni o ai primi segni di vomito, permette di riequilibrare il paziente. E può essere di aiuto anche nella gestione domestica”, conclude Alberto Burlina, Direttore della UOC Malattie metaboliche ereditarie, del Centro regionale malattie metaboliche ereditarie della Regione Veneto e del Programma regionale screening neonatale allargato per le malattie metaboliche ereditarie dell’AOU di Padova.

L’evento è stato realizzato grazie al lavoro di 9 associazioni di pazienti: AMMeC, APMMC, Cometa ASMME, AMEGEP Domenico Campanella, IRIS Associazione Siciliana, Cometa Emilia-Romagna, AISMME, L’APE APS Associazione PKU e…. e cblC aps, Associazione Italiana Acidemia Metilmalonica con Omocistinuria. L’evento è stato organizzato da ATSTRAT, grazie al contributo non condizionato dei silver sponsor Vitaflo, PIAM e GENESPIRE e ha ricevuto il patrocino dell’ISS, della Federazione Italiana Malattie Rare UNIAMO e delle società scientifiche SIMMESN (Società Italiana per lo studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e lo Screening Neonatale) e SINUPE (Società Italiana di Nutrizione Pediatrica).