Pubblicazione peer-reviewed

Sfruttando la tecnologia utilizzata nei vaccini contro il Covid-19, un team guidato da UCL, King's College London e scienziati di Moderna ha creato una terapia efficace per una malattia rara, in uno studio sui topi, dimostrando il potenziale uso terapeutico della tecnologia nelle persone.

La ricerca, pubblicata su Science Translational Medicine, ha scoperto che l'RNA messaggero (mRNA) potrebbe essere utilizzato per correggere una rara malattia genetica del fegato nota come aciduria argininosuccinica in un modello murino della malattia.

L'aciduria argininosuccinica è una malattia metabolica ereditaria che colpisce il modo in cui il corpo scompone le proteine, portando potenzialmente ad alti livelli di ammoniaca nel sangue. Si è riscontrato che i pazienti affetti dalla malattia sperimentano anche uno squilibrio nella regolazione del glutatione, che è importante per la disintossicazione del fegato. La condizione si verifica in circa un neonato su 100.000.

Nei prossimi anni, il team mira a sperimentare la terapia nelle persone. Le terapie a base di RNA messaggero sono attualmente in fase di studio anche in altre rare malattie metaboliche ereditarie – le acidemie propioniche e metilmaloniche – in studi clinici globali sponsorizzati da Moderna, anche presso il Great Ormond Street Hospital for Children.

Il co-ricercatore principale, il dottor Julien Baruteau (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), ha dichiarato: "L'RNA messaggero ha rivoluzionato il campo dei vaccini durante la pandemia di COVID-19. Crediamo che ora possa fare lo stesso per le malattie rare".

Le malattie rare di solito derivano da errori nel DNA del paziente e colpiscono circa 300 milioni di persone in tutto il mondo.

Tuttavia, meno del 5% di queste condizioni ha terapie approvate. La maggior parte di questi trattamenti utilizza la terapia genica per sostituire il gene difettoso con uno funzionante normale, per alleviare la malattia.

Fino a poco tempo fa, la terapia genica impiegava virus modificati per portare il gene terapeutico alle cellule malate. Tuttavia, questi sistemi virali possono causare gravi effetti avversi, come reazioni del sistema immunitario del paziente, il che significa che non possono essere diffusi ampiamente.

Di conseguenza, il team ha voluto studiare la possibilità di utilizzare la tecnologia mRNA come soluzione alternativa.

L'RNA messaggero è una molecola che contiene istruzioni che dirigono le cellule a produrre proteine. Proteggendo l'mRNA in una microgocciolina di lipidi, gli scienziati sono stati in grado di iniettare ai topi la terapia per via endovenosa e di colpire le loro cellule epatiche.

I ricercatori hanno testato la terapia su 31 topi sia dalla nascita che in una fase avanzata della malattia come terapia di salvataggio nei topi più anziani che avevano aciduria argininosuccinica. Hanno anche usato un numero uguale di topi non trattati come gruppo di controllo (confronto).

Per i topi, il beneficio di ogni trattamento con mRNA è durato solo circa sette giorni, quindi la procedura è stata eseguita settimanalmente nel corso di un massimo di otto settimane. Tuttavia, i ricercatori si aspettano che la traduzione negli esseri umani consentirà intervalli più lunghi tra i trattamenti.

Nel corso dello studio, i topi sono stati sottoposti a scansioni di tomografia a emissione di positroni (PET) come un modo non invasivo per monitorare la correzione della regolazione del glutatione e il successo del trattamento.

I ricercatori hanno scoperto che il trattamento ha corretto le conseguenze letali della malattia. Tutti i topi con la malattia alla nascita non trattati sono morti entro le prime due settimane di vita, mentre i topi che hanno ricevuto il trattamento a mRNA alla nascita sono sopravvissuti per oltre tre mesi. Inoltre, sei topi su sette che hanno ricevuto il trattamento a mRNA come terapia di salvataggio sono sopravvissuti, mentre tutti quelli che non sono stati trattati sono morti.

I ricercatori hanno anche notato che gli organi trattati con mRNA erano molto simili a quelli dei topi di controllo non affetti.

Il dottor Baruteau ha dichiarato: "Abbiamo dimostrato che l'mRNA ha un potenziale terapeutico senza precedenti per le malattie genetiche incurabili, in particolare le condizioni del fegato. Miriamo ad applicare questo approccio ad altre malattie epatiche ereditarie e tradurre la terapia a mRNA nei pazienti, specialmente nei bambini".

Il dottor Tim Witney, co-responsabile della PI (School of Biomedical Engineering & Imaging Sciences, King's College London), ha dichiarato: "Questo è un grande esempio di scienza collaborativa in più aree di competenza, che ha prodotto risultati notevoli. Comprendendo cosa va storto in questa malattia, possiamo non solo correggere l'errore, ma seguire questa correzione in tempo reale utilizzando l'imaging. Non vediamo l'ora di portare questi progressi ai pazienti nel prossimo futuro".

Il dottor Paolo Martini, Chief Scientific Officer per i centri di ricerca terapeutica internazionali di Moderna, ha dichiarato: "Questa collaborazione ha esemplificato come il mondo accademico e l'industria possano lavorare in sinergia per esplorare come la tecnologia mRNA possa essere sfruttata contro le malattie rare e possa potenzialmente portare a un trattamento per una malattia grave e debilitante come l'aciduria argininosuccinica".

La ricerca è stata finanziata da Moderna, dal Medical Research Council, dal consorzio London Advanced Therapies, Wellcome, Cancer Research UK e dal National Institute for Health and Care Research (NIHR) Great Ormond Street Hospital Biomedical Research Centre.