Numerose sono le malattie metaboliche ereditarie in cui si è ottenuto un notevole successo terapeutico con il trapianto d’organo. Come appare dalla tabella 1 oltre al trapianto di rene inizialmente utilizzato per la terapia della cistinosi, nel corso di questi anni grazie ai progressi delle tecniche chirurgiche e alla migliore preparazione del paziente in termini di stato di nutrizione,immunoprofilassi e di monitoraggio post-trapaianto, numerosi patologie ereditarie hanno tratto beneficio dal trapianto di midollo osseo, di fegato, polmone, cuore e/o da trapianti combinati fegato-rene.

TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO

Il trapianto di midollo osseo ha trovato la sua applicazione nelle terapia delle malattie lisosomiali e perossisomiali.

Sono stati sottoposti a trapianto di midollo osseo oltre ai pazienti affetti da MPS anche pazienti con altre malattie lisosomiali (M. di Krabbe, Leucodistrofia metacromatica, I-cell disease, Gangliosidosi GM1, Fucosidosi, malattia di Farber) e da malattie perossisomiali (Adrenoleucodistrofia).

Attualmente il follow-up dei pazienti trattati è per alcune malattie sufficientemente lungo per avere utili indicazioni sulla efficacia di questa terapia.

Nella mucopolisaccaridosi tipo I-H (Sindrome di Hurler) accanto ai risultati positivi rappresentati dalla normalizzazione dell’attività enzimatica e dalla riduzione dei mucopolisaccaridi urinari, minore efficacia è stata osservata a carico dell’occhio , delle anomalie scheletriche, del cuore(lenta progressione delle lesioni valvolari). Pur con queste limitazioni, il trapianto di midollo osseo ha modificato in maniera significativa la storia naturale della malattia; va però ricordato che la disponibilità della TES comporterà una rivalutazione delle indicazioni al trapianto in questa forma.

Per altre forme di Mucopolisaccaridosi, la valutazione dei dati fino ad oggi disponibili sembrerebbe indicare che i pazienti affetti da S. di Hunter (MPS tipo II) e S. di Sanfilippo (MPS tipo III) non abbiano tratto giovamento dal trapianto di midollo osseo. Per la MPS tipo VI (Sindrome di Maroteaux-Lamy) si è osservato un miglioramento del quadro clinico (anomalie facciali) e della mobilità articolare.

Per altre malattie lisosomiali i dati disponibili non sono ancora numericamente sufficienti per proporre definiti criteri di eleggibilità.

Nell’ambito delle malattie perossisomiali il trapianto di midollo osseo si è dimostrato efficace nei pazienti con adrenoleucodistrofia con lesioni minime alla RMN cerebrale, senza alterazioni dei potenziali evocati e dei test neuropsicologici. Nei pazienti, invece, in cui la malattia è già nella fase avanzata non si è osservato alcun sostanziale miglioramento.

TRAPIANTO DI FEGATO

Da oltre un decennio il trapianto di fegato si è affermato come la terapia di scelta nel bambino con insufficienza epatica terminale. Nel corso di questi anni, l’attenzione si è particolarmente indirizzata non solo verso le malattie metaboliche ereditarie a presentazione epatica ma anche come sorgente enzimatica . Tutto ciò è possibile per i progressi delle tecniche chirurgiche del trapianto di fegato, del trapianto di fegato ridotto da donatore adulto, della tecnica del fegato diviso (“split liver”) ed infine grazie al trapianto da donatore vivente.

Nelle malattie metaboliche ereditarie con danno epatico associato l’indicazione all’epatotrapianto è costituita dall’insufficienza epatica, dalla cirrosi o dal rischio di trasformazione neoplastica. In questo gruppo un classico esempio era costituito, fino a pochi anni fa, dalla tirosinemia di tipo I. Ora per questa malattia l’utilizzo del 2-(2-nitro-4-trifluoro-methylbenzoyl)-1,3-cycclohexanedione (NTBC), un inibitore enzimatico in grado di bloccare la sintesi dei metaboliti tossici potenzialmente carcinogeni, ha quasi del tutto annullato il rischio de insorgenza dell’epatocarcinoma e pertanto il ricorso al trapianto è limitato solo alle rare forme che non rispondono alla terapia farmacologia.

Il trapianto di fegato puo’ essere considerato per i pazienti con glicogenosi tipo I A e tipo III nei quali vi sia sviluppo di lesioni epatiche maligne e nella forma IV nella quale non vi è terapia in grado di modificare la prognosi infausta.

I difetti del ciclo dell’urea e piu’ precisamente i difetti di ornitintranscarbamilasi (OCT), carbamilfosfatosintetasi (CPS), citrullinemia e argininsuccinico aciduria sono stati candidati al trapianto epatico.In altre patologie quali la leucinosi o nelle mitocondriopatie con interessamento extra-epatico il trapianto di fegato non sembra trovare alcuna indicazione. Per quanto riguarda la propionico e metilmalonico acidemia vi sono esperienze contrastanti e non vi sono ancora dati sufficienti di follow-up a lungo termine per una decisione definitiva.

TRAPIANTO DI EPATOCITI

Il passo successivo al trapianto di fegato è costituito dal trapianto di un numero limitato di cellule epatiche sane, in quantità sufficiente per correggere il deficit metabolico portandolo a livelli compatibili con la vita.

Il razionale di questo intervento si basa su alcuni aspetti fondamentali:

• procedura chirurgica semplice
• possibilità di utilizzo delle cellule da un singolo donatore per più riceventi
• possibilità di crioconservazione delle cellule
• minore immunomodulazione che con l’organo in toto
• possibilità di manipolazione genetica.

Ad oggi la casistica è limitata e si riferisce a trattamenti di singoli pazienti con singolo deficit enzimatico e più precisamente un paziente affetto da deficit di alfa-1-antitripsina, da deficit di OCT, da deficit di coniugazione della bilirubina (malattia di Crigler-Najjar) e da deficit di glucosio 6-fosfatasi (Glicogenosi tipo I A). In tutti i quattro casi si sono registrati miglioramenti metabolici significativi, e l’intervento non ha provocato evidenti complicanze né dal punto di vista clinico né riscontrabili agli esami bioumorali e strumentali.

TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI

In questi ultimi anni l’utilizzo di cellule staminali totipotenti è stato proposto come fonte di epatociti. Studi sulla differenziazione cellulare hanno dimostrato che le cellule staminali emopoietiche in un ambiente appropriato sono in grado di dare origine a linee cellulari di tessuti diversi. Anche le cellule staminali presenti nel midollo osseo hanno la potenzialità di differenziarsi in epatociti. Dati sperimentali hanno dimostrato che l’infusione endovenosa di cellule di midollo osseo adulto in ratti affetti da tirosinemia di tipo I, ha corretto il deficit enzimatico.