Va sottolineato che molte delle terapie sottoindicate sono terapie sperimentali e pertanto la loro efficacia a lungo termine ancora non valutabile. Cio’ significa che il loro utilizzo dipende dallo stadio di malattia e dalle condizioni generali del paziente. La decisione della terapia è pertanto un atto medico e per queste patologie è indispensabile l’intervento dell’esperto in malattie metaboliche ereditarie.

Negli ultimi anni, il crescente interesse dei ricercatori per il settore della patologie rare ha permesso l’identificazione di numerose malattie metaboliche ereditarie e la definizione di nuove strategie di trattamento non piu’ basate solo sul trattamento dietetico.

I trapianti d’organo e di cellule, le terapie enzimatiche sostitutive e, anche se ancora in attesa di applicazione definitiva, la terapia genetica sono le terapie che hanno maggiormente beneficiato delle innovazioni biotecnologiche e sono ora in parte disponibili anche per pazienti affetti da malattie metaboliche ereditarie (tabella I).

TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA

La terapia enzimatica sostitutiva (TES) è attualmente disponibile per la malattia di Gaucher e Fabry, la Mucopolisaccaridosi (MPS) tipo I, la glicogenosi tipo II.

Malattia di Gaucher

Una nuova strada terapeutica si è aperta alla fine degli anni ’80, con la sperimentazione clinica di una forma deglicosilata dell’enzima estratto dalla placenta umana (alglucerase) che, somministrato per via endovenosa, si è dimostrato efficace nel far regredire i sintomi periferici della malattia di Gaucher. L’efficacia di questa terapia nella forma tipo I è stata ampiamente dimostrata dalla letteratura scientifica di questi ultimi anni con la normalizzazione dell’epatosplenomegalia, dell’anemia, della piastrinopenia e della compromissione ossea. Rimane invece aperto il problema dell’utilità del trattamento nelle forme neurologiche: nel fenotipo III i risultati sono ancora contradditori, mentre nelle forme neurologiche acute la terapia endovenosa non si è dimostrata efficace. Quindi, allo stato attuale delle conoscenze sull’efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Gaucher, il consenso nella comunità scientifica internazionale è quello di utilizzare, nei pazienti con m. di Gaucher di tipo I, un protocollo terapeutico che preveda un dosaggio iniziale di 60 IU/Kg/dose ogni 15 giorni che può essere eventualmente ridotto nel corso della malattia.

La TES non è efficace nei pazienti con forma di tipo II acuta (forma neuropatica). In questa caso vi è una moderata risposta al danno ematologico senza modificazione del quadro neurologico.

Malattia di Fabry

Si tratta di una delle malattie metaboliche da accumulo più frequenti (almeno un caso su 40.000 nei maschi) con prognosi infausta in età adulta. A causarne l’insorgenza è il deficit di alfa-galattosidasi A, il cui gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq22), ed il cui deficit è responsabile dell’accumulo di globotriaosilceramide (Gb3), un glicosfingolipide che deriva soprattutto dalle membrane degli eritrociti senescenti. Il Gb3 si accumula a livello lisosomiale in tutte le cellule, soprattutto endoteliali e muscolari lisce della parete dei vasi, con danni multipli d’organo. In particolare sono implicati i reni, il sistema cardiovascolare ed il sistema nervoso, mentre il dolore associato, lo scompenso renale, la cardiomiopatia ed il coinvolgimento cerebrovascolare sono le cause principali di morbilità e mortalità prematura nei soggetti affetti. Recentemente è stata concessa l’autorizzazione al commercio in Italia di due farmaci con caratteristiche differenti l’agalsidasi alfa (ReplagalT, TKT Europe Danderyd, Svezia) e agalsidasi beta (FabrazymeT, Genzyme B.V. Naarden, Olanda) entrambi approvati dal Ministero della Salute per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine della malattia di Fabry.

I risultati di trial clinici hanno dimostrato che il trattamento è in grado di ridurre significativamente la debilitante sintomatologia dolorosa associata alla malattia, con stabilizzazione e miglioramento della funzione renale, riduzione dell’ipertrofia cardiaca e correzione dei livelli alterati di glicosfingolipide (Gb3). Al momento sono necessari studi a lungo termine per valutare l’efficacia della TES nei pazienti con insufficienza renale avanzata, nella riduzione di eventi ictali cerebrali, nel modificare la qualità di vita e della sopravvivenza media.

Malattia di Pompe

La malattia di Pompe (Glicogenosi tipo II) è dovuta a deficit dell’enzima lisosomiale alfa- glucosidasi con conseguente accumulo di glicogeno nel muscolo cardiaco, scheletrico e nel sistema nervoso centrale e periferico. Nessuna terapia era disponibile fino a pochi anni orsono quando i pazienti con manifestazioni cardiache e scheletriche sono stati sottoposti ad un protocollo TES. Sono possibili due strategie terapeutiche: la prima utilizza un enzima prodotto dal latte di coniglio la seconda si basa sull’enzima prodotto da cellule dell’ovaio di criceto cinese. Studi a lungo termine permetteranno di valutare la reale efficacia della terapia in termine di regressione del danno neurologico.

Mucopolisaccaridosi

Recentemente è stato pubblicato il primo utilizzo della TES nella MPS tipo I. E’ stato somministrato l’enzima purificato ottenuto dalla cellule dell’ovaio di criceto cinese. Miglioramenti sono stati ottenuti inoltre in termini di mobilità articolare, di riduzione degli episodi di apnea e dell’ipertrofia miocardia. Questo studio ha confermato la validità della terapia per tutte le forme senza manifestazioni neurologiche.. Attualmente sono in corso studi clinici negli animali affetti da MPS tipo II, VI e III B.

TERAPIA GENICA

Negli ultimi anni la terapia genica è diventata argomento di rilevante e progressivo interesse non solo nell’ambito medico ma anche sociale. L’enorme interesse creatosi e di conseguenza le aspettative sempre maggiori da parte dei pazienti affetti da una malattia genetica hanno creato grandi speranze, ma anche cocenti delusioni (come nella terapia genica del difetto di ornitin-carbamil-transferasi).

Molte sono le patologie candidate ad un intervento di questo tipo nel prossimo futuro (tabella 1), ma solo per l’immunodeficienza combinata “X-linked” i risultati sembrano far pensare ad un utilizzo pratico per il paziente.

Uno dei limiti principali della terapia genica è rappresentato dalla risposta immunitaria all’enzima prodotto o ai vettori veicolanti il gene modificato. Queste complicazioni non possono essere trattate direttamente e pertanto rimangono un problema che limita attualmente l’utilizzo di questa terapia.