L’ASSOCIAZIONE COMETA RACCOGLIERA’ FONDI IN FAVORE DELLA RICERCA
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6 Aprile 2004Un neurotrasmettitore sconvolgerà le cure psichiatriche
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Di Italiasalute.it
Sono ormai alcuni anni che le industrie farmaceutiche sono arenate nella ricerca di nuovi principi attivi per la cura della depressione e di altre malattie mentali. I farmaci sono più o meno gli stessi da decenni e la ricerca, pur molto attiva, non sembra dare risultati degni di far sperare che nei prossimi anni una nuova molecola possa sconvolgere questo mercato. Una delle ragioni va addebitata alla insufficiente conoscenza dei meccanismi biochimici che si svolgono a livello delle sinapsi (il punto di congiunzione tra i neuroni) sia nella normalità che nella malattia.
Bita Moghaddam – neuroscienziata dell’Università di Pittsburg – afferma dalle pagine della rivista New Scientist: “il vecchio concetto della psicofarmacologia di lavorare sulla serotonina per la depressione, sulla dopamina per la schizofrenia e sul GABA per l’ansia è superato dalla certezza che un altro importante neurotrasmettitore, il ‘glutammato’ intervenga su tutti questi sistemi dando il segnale di ‘via’ durante la neurotrasmissione.
Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori cerebrali, ma poco noto al grande pubblico. E’ utilizzato da quasi tutti i circuiti del SNC tanto che i farmaci attivi su di esso hanno la potenzialità di influenzare ogni disturbo cerebrale. Una sostanza così importante e rappresentata che ogni farmaco che agisca su di esso sino ad ora ha presentato terribili effetti collaterali, aspetto su cui nel mondo si sta lavorando alacremente.
Proprio lo scorso anno i ricercatori della Eli Lilly di Indianapolis hanno fatto un salto sulle sedie quando i topi coinvolti nei test di uno dei più promettenti farmaci anti-ansia allo studio, hanno avuto le convulsioni. Questo ha provocato una serie di conseguenze: il farmaco è stato sospeso e con lui lo studio clinico che coinvolgeva 1900 persone.
Mentre alla Lilly si chiedono che cosa non abbia funzionato e se i trials possano essere ripresi, la vera sorpresa è rappresentata dal fatto che il farmaco sembra aver toccato un’area del cervello che i farmacologi avevano a lungo classificato come ‘inaccessibile’.
La molecola infatti ha provocato allucinazioni, psicosi e convulsioni e ha convinto i ricercatori che questa è esattamente la strada per sviluppare una nuova classe di farmaci capace di rivoluzionare il trattamento delle malattie mentali, comprese alcune che non godono di una terapia specifica. Anche se i risultati sono ancora di la da venire, nel settore sono tutti convinti quando saranno raggiunti si pensa che si manterranno per decenni.
L’ubiquità nel cervello dei recettori del glutammato rispetto agli altri rende i farmaci diretti ad essi più specifici. Gli stessi recettori presentano un ulteriore vantaggio: ne sono stati identificati 8 tipi diversi, ognuno attivo su specifiche aree del cervello: un tipo nei gangli basali (parkinson), un altro tipo nei recettori ‘ionotropici (schizofrenia).
Sino a poco tempo fa si pensava che esistesse un solo tipo di recettore del glutammato che funzionava come segnale di apertura della sinapsi (i cosiddetti recettori ionotropici), ma si è scoperto invece che esiste una seconda classe di recettori chiamati ‘metabotropici’ che aprono la sinapsi ma in modo più lento e molto più preciso.
L’azione dei recettori metabotropici permette di modulare il segnale di apertura o di chiusura del contatto tra i neuroni attivando una cascata di reazioni metaboliche nel neurone che aumenta o diminuisce il suo potenziale eccitatorio. In pratica quanto più è aperto il recettore, quanta più sostanza si riversa nello spazio intersinaptico e tanto è più intenso il segnale elettrico di trasmissione nervosa.
Questa azione di modulazione della forza del segnale rende i recettori ‘metabotropici’ particolarmente importanti come target di farmaci, proprio per l’effetto più specifico rispetto a quelli che si possono ottenere con sostanze genericamente attive sul glutammato.
A questo proposito, dicevamo, la ricerca ferve in molte industrie che ne hanno compreso la potenzialità: la Merck sta lavorando sul mGLuR4 per il parkinson, la Novartis su MGLuR5 – antagonista per combattere ansia e dolore, Lilly su mGLuR2 per ansia, comportamenti tossicomanici e dolore.
Il farmaco della Lilly – si legge su New Scientist – l’unico testato sugli esseri umani, sarebbe attivo proprio sull’ansia, diminuendo l’attività eccitatoria del glutammato. In che modo? Bloccandone i recettori presinaptici: in pratica se il segnale non passa, l’ansia non si manifesta. Con un ma: che il farmaco non è sufficientemente selettivo per i recettori di tipo 2 e provoca come effetto collaterale le convulsioni.
Effetti del glutammato sulle principali malattie psichiatriche.
Parkinson: essendo causato da perdita di dopamina, si determina una iperattività nei gangli basali dei neuroni che producono glutammato. L’intervento chimico su quei neuroni stabilizza l’attività motoria ma è stato identificato anche un farmaco attivo sui recettori R4 che ha mostrato nei topi la sua attività e efficacia.
Addiction: I topi privi del recettore R5 sono immuni alla dipendenza da cocaina e lo stesso forse per alcol e nicotina. Si potrebbe pensare che farmaci attivi su quel recettore potrebbero bloccare la tossicomania. Inoltre, poiché la cocaina usata a lungo è in grado di modificare i recettori R2 nella corteccia prefrontale e nel ‘nucleo accumbens’ è pensabile che l’attivazione degli R2 possa compensare questi cambiamenti.
Schizofrenia: Ci sono evidenze che un sistema del glutammato poco attivo giochi un importante ruolo nella malattia. Ad esempio con farmaci che ne bloccano i recettori è possibile sviluppare una psicosi. Si pensa che farmaci che stimolino l’R5, modificando il volume del segnale del glutammato possano ridurre i sintomi della malattia. Gli agonisti dell’R2 agirebbero invece su alcuni sintomi della malattia come la perdita di ‘memoria operativa’.
Ansia: Il farmaco della Eli Lilly è attivo sui recettori R2 ma gli animali di laboratorio hanno mostrato una risposta diversa alla paura manipolando i recettori R7 e allo stress manipolando gli R8.
Dolore cronico: Il glutammato è un importante mediatore dell’infiammazione e se in acuto il dolore è un sintomo positivo, nelle condizioni croniche perde il suo senso. Si è dimostrato come negli animali l’attivazione di R1 e R5 determini un aumento della sensibilità al dolore (la loro inibizione potrebbe avere effetto analgesico) mentre i recettori R2, diminuendo il rilascio di glutammato hanno l’effetto opposto (Attivazione R2= effetto analgesico).
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