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14 Dicembre 2004Ricerca: scoperta in Italia malattia genetica relativa al metabolismo dei trigliceridi
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È stata identificata e caratterizzata all’Università di Modena-Reggio Emilia una nuova malattia genetica che riguarda il metabolismo dei grassi e dei trigliceridi. L’identificazione del ruolo fisiologico della apolipoproteina A-V da parte di un gruppo di ricercatori dell’Università emiliana in una rara forma di malattia genetica apre ora interessanti prospettive per la comprensione di diverse patologie umane, tra cui il diabete, l’insulino-resistenza e la atero-trombosi. È stato infatti riconosciuto il suo ruolo come controllore del metabolismo dei trigliceridi.
A questo risultato è giunto un gruppo di ricercatori, operante attorno al Laboratorio di genetica molecolare Labgen del dipartimento di Scienze biomediche, diretto da Sebastiano Calandra, che ha chiarito l’importante ruolo fisiologico giocato nel processo di assorbimento dei trigliceridi dalla proteina denominata, appunto, apolipoproteina A-V. La scoperta, cui hanno contribuito anche ricercatori dei laboratori delle Università di Catania, Genova e Milano, offre interessanti possibili prospettive nella cura di una sospetta rara malattia genetica, che per l’assenza di questa proteina si evidenzia con un elevato accumulo nel sangue dei grassi assorbiti con la dieta e di quelli secreti dal fegato, i quali non possono essere metabolizzati e utilizzati dai tessuti.
Tutto ha origine, sottolineano all’ateneo modenese, da una paziente e sistematica analisi di alcuni geni candidati, eseguita su un largo numero di malati che presentavano elevati livelli di trigliceridi nel sangue (ipertrigliceridemie primitive), in alcuni dei quali si è potuto osservare la mutazione di un gene nuovo, scoperto solo nel 2001 da ricercatori americani e francesi, dapprima nel topo e successivamente nell’uomo, soprannominato gene apoa5.
“Per inciso – spiega Sebastiano Calandra, ordinario di Patologia umana all’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia, coordinatore del progetto nazionale di ricerca sui disordini genetici del metabolismo dei trigliceridi – elevati valori di grassi nel sangue aumentano i rischi per le arterie con possibile sviluppo di aterosclerosi. Quando i trigliceridi sono molto elevati, ad esempio 50/100 volte più alti del normale, determinano poi il rischio di difetti nella circolazione del sangue nei piccoli vasi sanguigni (il sangue è meno fluido e assomiglia a succo di pomodoro). Per ragioni non conosciute l’organo più colpito in questi casi è il pancreas, che può subire danni irreversibili”. Il gene apoa5 produce una proteina denominata appunto apolipoproteina A-V, di cui si sospettava una qualche connessione al metabolismo dei trigliceridi, data la sua analogia strutturale con altre proteine già conosciute, ma fino a ora non esisteva la prova formale e non esistevano certezze che essa avesse un qualche ruolo fisiologico di rilievo nell’uomo.
Attraverso la identificazione e caratterizzazione clinica, biochimica e genetica di due pazienti e delle relative famiglie, nei quali il gene apoa5 si presentava con una forma mutata che impediva la produzione della proteina apolipoproteina A-V, i ricercatori modenesi hanno potuto definitivamente stabilire che è proprio la mancanza di questa proteina, la quale ha un’azione di controllore dei grassi presenti nel sangue, a determinare nei malati elevati valori di trigliceridi. “Si può affermare – aggiunge Calandra – che l’apolipotroteina A-V esercita un ruolo di freno sull’accumulo di trigliceridi. L’assenza dell’apolipoproteina A-V comporta anche difetti di accrescimento, cioè nell’armonico sviluppo dell’organismo, per la impossibilità di utilizzare in modo appropriato i grassi della dieta, e ancora un aumento della viscosità del sangue, che può tradursi in ostacoli della microcircolazione in alcuni organi come pancreas e sistema nervoso, oltre che un accumulo di trigliceridi in vari organi”.
“Ora – conclude – si dovrà cercare di comprendere i meccanismi molecolari attraverso cui questa proteina A-V agisce, cioè in che modo e a quale livello controlla il metabolismo dei trigliceridi. Questa parte della ricerca potrà essere facilitata anche dall’avvio di uno studio multicentrico su larga scala, attualmente in corso, che contribuirà a definire la frequenza della malattia. Mentre per la cura si deve attendere di trovare un farmaco capace di sostituire l’azione regolatrice dell’apolipoproteina A-V”. La ricerca è stata resa possibile grazie al contributo della Fondazione Cassa di Risparmio di Modena e alla moderna e sofisticata strumentazione di analisi presente nel Labgen, messa a disposizione dalla azienda policlinico di Modena.
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A questo risultato è giunto un gruppo di ricercatori, operante attorno al Laboratorio di genetica molecolare Labgen del dipartimento di Scienze biomediche, diretto da Sebastiano Calandra, che ha chiarito l’importante ruolo fisiologico giocato nel processo di assorbimento dei trigliceridi dalla proteina denominata, appunto, apolipoproteina A-V. La scoperta, cui hanno contribuito anche ricercatori dei laboratori delle Università di Catania, Genova e Milano, offre interessanti possibili prospettive nella cura di una sospetta rara malattia genetica, che per l’assenza di questa proteina si evidenzia con un elevato accumulo nel sangue dei grassi assorbiti con la dieta e di quelli secreti dal fegato, i quali non possono essere metabolizzati e utilizzati dai tessuti.
Tutto ha origine, sottolineano all’ateneo modenese, da una paziente e sistematica analisi di alcuni geni candidati, eseguita su un largo numero di malati che presentavano elevati livelli di trigliceridi nel sangue (ipertrigliceridemie primitive), in alcuni dei quali si è potuto osservare la mutazione di un gene nuovo, scoperto solo nel 2001 da ricercatori americani e francesi, dapprima nel topo e successivamente nell’uomo, soprannominato gene apoa5.
“Per inciso – spiega Sebastiano Calandra, ordinario di Patologia umana all’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia, coordinatore del progetto nazionale di ricerca sui disordini genetici del metabolismo dei trigliceridi – elevati valori di grassi nel sangue aumentano i rischi per le arterie con possibile sviluppo di aterosclerosi. Quando i trigliceridi sono molto elevati, ad esempio 50/100 volte più alti del normale, determinano poi il rischio di difetti nella circolazione del sangue nei piccoli vasi sanguigni (il sangue è meno fluido e assomiglia a succo di pomodoro). Per ragioni non conosciute l’organo più colpito in questi casi è il pancreas, che può subire danni irreversibili”. Il gene apoa5 produce una proteina denominata appunto apolipoproteina A-V, di cui si sospettava una qualche connessione al metabolismo dei trigliceridi, data la sua analogia strutturale con altre proteine già conosciute, ma fino a ora non esisteva la prova formale e non esistevano certezze che essa avesse un qualche ruolo fisiologico di rilievo nell’uomo.
Attraverso la identificazione e caratterizzazione clinica, biochimica e genetica di due pazienti e delle relative famiglie, nei quali il gene apoa5 si presentava con una forma mutata che impediva la produzione della proteina apolipoproteina A-V, i ricercatori modenesi hanno potuto definitivamente stabilire che è proprio la mancanza di questa proteina, la quale ha un’azione di controllore dei grassi presenti nel sangue, a determinare nei malati elevati valori di trigliceridi. “Si può affermare – aggiunge Calandra – che l’apolipotroteina A-V esercita un ruolo di freno sull’accumulo di trigliceridi. L’assenza dell’apolipoproteina A-V comporta anche difetti di accrescimento, cioè nell’armonico sviluppo dell’organismo, per la impossibilità di utilizzare in modo appropriato i grassi della dieta, e ancora un aumento della viscosità del sangue, che può tradursi in ostacoli della microcircolazione in alcuni organi come pancreas e sistema nervoso, oltre che un accumulo di trigliceridi in vari organi”.
“Ora – conclude – si dovrà cercare di comprendere i meccanismi molecolari attraverso cui questa proteina A-V agisce, cioè in che modo e a quale livello controlla il metabolismo dei trigliceridi. Questa parte della ricerca potrà essere facilitata anche dall’avvio di uno studio multicentrico su larga scala, attualmente in corso, che contribuirà a definire la frequenza della malattia. Mentre per la cura si deve attendere di trovare un farmaco capace di sostituire l’azione regolatrice dell’apolipoproteina A-V”. La ricerca è stata resa possibile grazie al contributo della Fondazione Cassa di Risparmio di Modena e alla moderna e sofisticata strumentazione di analisi presente nel Labgen, messa a disposizione dalla azienda policlinico di Modena.
da Il Sole 24 Ore – Sanità
