UNA NUOVA ARMA PER LA DIAGNOSI DEL RITARDO MENTALE E DELLE SINDROMI AUTISTICHE

Nell’ ultimo decennio si sono sicuramente verificati fondamentali progressi per la diagnostica delle malattie metaboliche ereditarie, un gruppo di patologie, singolarmente rare ma nel loro complesso frequenti (ne sono riconosciute nell’uomo piu’ di 500), e pertanto di sempre maggior rilevanza nell’ ambito pediatrico. Caratteristica comune di queste patologie sono i danni spesso irreversibili soprattutto a carico del sistema nervoso centrale.

Recenti conoscenze biochimiche, quali le alterazioni delle concentrazioni neurotrasmettitoriali nei fluidi biologici, integrate dalle continue scoperte della genetica molecolare nel campo delle malattie neurodegenerative, hanno permesso sia una migliore definizione di patologie già  note quale la fenilchetonuria sia la scoperta di nuove malattie rare quali il difetto di tirosina idrossilasi, il difetto delle decarbossilasi degli aminoacidi aromatici, le convulsioni neonatali vitamina B6 dipendenti dovute a difetti del metabolismo dell’ acido g -aminobutirrico (GABA), la malattia di Canavan dovuta ad un difetto enzimatico dell’ aspartoacilasi. Tutte queste patologie sono accumunate da alterazioni dei neurotrasmettitori con conseguenti gravi danni a livello delle strutture cerebrali (corteccia cerebrale, gangli della base, sostanza bianca del sistema nervoso cerebrale).

I neurotransmettitori, sostanze che trasmettono impulsi nervosi attraverso le sinapsi, possono essere divisi, in base alle funzioni fisiologiche espletate ed al loro coinvolgimento nella funzione sinaptica, in tre gruppi. I primi due raggruppano le sostanze che ci interessano più da vicino perchè coinvolte nelle patologie neurometaboliche oggetto di questo studio.

Il primo gruppo comprende aminoacidi presenti in elevate concentrazioni in tutto il cervello e con un’ ampia distribuzione nelle diverse aree cerebrali. Il secondo gruppo comprende principalmente le amine biogeniche (catecolamine), la acetilcolina e la serotonina. Le sostanze di quest’ ultimo gruppo sono localizzate in regione definite del cervello e spesso sono associate a specifici gruppi di neuroni, chiamati nuclei. Essi sono presenti in elevate concentrazioni nei neuroni che li sintetizzano e nelle aree adiacenti ed in genere non sono reperibili in alte concentrazioni nel rimanente sistema nervoso centrale.

Gli aminoacidi neurotrasmettitori possono essere suddivisi in eccitatori quali glutamato, aspartato, N-acetilaspartilglutamato ed inibitori quali GABA e glicina.

Gli aminoacidi eccitatori, che depolarizzano i neuroni del sistema nervoso centrale, sono coinvolti nella genesi delle crisi convulsive, quelli inibitori, che agiscono iperpolarizzando la membrana neuronale, determinano depressione dell’ attività  neuronale del cervello fino anche allo stato di coma.

Da un punto di vista quantitativo gli aminoacidi sono i principali neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale dei mammiferi mentre la acetilcolina e le catecolamine sono rappresentate in minor misura nelle sinapsi cerebrali.

Tra gli aminoacidi, con funzione di neuromodulatori, coinvolti nelle patologie neurometaboliche rare meritano particolare attenzione l’ aminoacido N-acetilaspartato (NAA) ed il suo derivato il dipeptide N-acetilaspartilglutamato (NAAG). Il deficit enzimatico di aspartoacilasi, l’ enzima deputato all’ idrolisi di NAA, è all’ origine della malattia di Canavan.

La diagnosi di queste patologie è estremamente complessa. Clinicamente non vi sono segni clinici specifici. Esse presentano ritardo mentale che puo’ essere accompagnato da un danno motorio (si possono riscontrare distonie, grave ipotonia assiale, fino a quadri di tetraparesi), da convulsioni spesso resistenti alla terapia. Inoltre si associano: disturbi della visione, difficoltà  della deglutizione, scarsa crescita, facilità  alle infezioni, ed una qualità  di vita molto scadente. Il quadro clinico è, purtroppo, rapidamente ingravescente soprattutto nei primi mesi di vita . Recentemente lo studio dei neurotransmettitori si è rilevato importante nella definizione delle cause di patologie associate ad autismo.

Gli accertamenti biochimici che di norma vengono eseguiti in pazienti con tale sintomatologia non sono sufficienti a condurci alla diagnosi. Gli studi neurofisiologici e neuroradiologici sono in parte aspecifici, talvolta del tutto silenti, oppure solo di evidenziare un grave danno morfologico a carico di determinate strutture del sistema nervoso centrale.

Studi recenti, mediante l’ analisi nel liquido cerebrospinale di alcuni neurotrasmettitori e/o dei suoi metaboliti (noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA, NAA e NAAG), hanno permesso l’ identificazione di soggetti con livelli anormali di tali composti e successivi studi enzimatici hanno chiarito il difetto genetico all’ origine. Si sono così potuti instaurare procedimenti terapeutici che hanno permesso in alcuni casi una regressione del danno cerebrale e, nei casi precocemente individuati, il ripristino di condizioni di vita normali.

Da circa due anni presso il Dipartimento di Pediatria dell’ Università -Azienda Ospedale di Padova, è iniziato uno studio comprendente, oltre all’ analisi clinica, biochimica (dosaggio dei rapporti di ossido/riduzione cellulare, degli aminoacidi plasmatici ed urinari, degli acidi organici, degli acidi grassi plasmatici a lunga catena, degli enzimi lisosomiali), neurofisiologica e neuroradiologica, la misurazione, nel liquido cerebrospinale di pazienti con le caratteristiche cliniche sovraindicate, di dopamina, acido omovanillico (HVA), 5-idrossiindoloacetico (5-HIAA), 5-idrossitriptofano (5-HT), NAA, NAAG, GABA.

Questi dosaggi sono stati possibili grazie alla donazione da parte di Cometa ASMME, Associazione per lo Studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie, all’Azienda Ospedale di Padova di una serie di strumenti quali due HPLC con rivelatore elettrochimico ad otto elettrodi/due elettrodi, un analizzatore con elettroforesi capillare. Questi strumenti sono gli unici operanti per tali ricerche in ambito pediatrico in Italia ed hanno permesso di identificare una nuova forma di patologia metabolica caratterizzata da un lieve aumento di fenilalanina associato a grave danno neurologico. I risultati di questa ricerca saranno pubblicati nel mese di settembre nell’importante rivista scientifica Neurology e sono frutto della collaborazione del nostro Dipartimento di Pediatria e delle Università  di Zurigo e Copenaghen.