Va sottolineato che molte delle terapie sottoindicate sono terapie sperimentali e pertanto la loro efficacia a lungo termine ancora non valutabile. Cio' significa che il loro utilizzo dipende dallo stadio di malattia e dalle condizioni generali del paziente. La decisione della terapia è pertanto un atto medico e per queste patologie è indispensabile l'intervento dell'esperto in malattie metaboliche ereditarie.

Negli ultimi anni, il crescente interesse dei ricercatori per il settore della patologie rare ha permesso l'identificazione di numerose malattie metaboliche ereditarie e la definizione di nuove strategie di trattamento non piu' basate solo sul trattamento dietetico.

I trapianti d'organo e di cellule, le terapie enzimatiche sostitutive e, anche se ancora in attesa di applicazione definitiva, la terapia genetica sono le terapie che hanno maggiormente beneficiato delle innovazioni biotecnologiche e sono ora in parte disponibili anche per pazienti affetti da malattie metaboliche ereditarie (tabella I).

TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA

La terapia enzimatica sostitutiva (TES) è attualmente disponibile per la malattia di Gaucher e Fabry, la Mucopolisaccaridosi (MPS) tipo I, la glicogenosi tipo II.

Malattia di Gaucher

Una nuova strada terapeutica si è aperta alla fine degli anni '80, con la sperimentazione clinica di una forma deglicosilata dell'enzima estratto dalla placenta umana (alglucerase) che, somministrato per via endovenosa, si è dimostrato efficace nel far regredire i sintomi periferici della malattia di Gaucher. L'efficacia di questa terapia nella forma tipo I è stata ampiamente dimostrata dalla letteratura scientifica di questi ultimi anni con la normalizzazione dell'epatosplenomegalia, dell'anemia, della piastrinopenia e della compromissione ossea. Rimane invece aperto il problema dell'utilità del trattamento nelle forme neurologiche: nel fenotipo III i risultati sono ancora contradditori, mentre nelle forme neurologiche acute la terapia endovenosa non si è dimostrata efficace. Quindi, allo stato attuale delle conoscenze sull'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Gaucher, il consenso nella comunità scientifica internazionale è quello di utilizzare, nei pazienti con m. di Gaucher di tipo I, un protocollo terapeutico che preveda un dosaggio iniziale di 60 IU/Kg/dose ogni 15 giorni che può essere eventualmente ridotto nel corso della malattia.

La TES non è efficace nei pazienti con forma di tipo II acuta (forma neuropatica). In questa caso vi è una moderata risposta al danno ematologico senza modificazione del quadro neurologico.

Malattia di Fabry

Si tratta di una delle malattie metaboliche da accumulo più frequenti (almeno un caso su 40.000 nei maschi) con prognosi infausta in età adulta. A causarne l'insorgenza è il deficit di alfa-galattosidasi A, il cui gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq22), ed il cui deficit è responsabile dell'accumulo di globotriaosilceramide (Gb3), un glicosfingolipide che deriva soprattutto dalle membrane degli eritrociti senescenti. Il Gb3 si accumula a livello lisosomiale in tutte le cellule, soprattutto endoteliali e muscolari lisce della parete dei vasi, con danni multipli d'organo. In particolare sono implicati i reni, il sistema cardiovascolare ed il sistema nervoso, mentre il dolore associato, lo scompenso renale, la cardiomiopatia ed il coinvolgimento cerebrovascolare sono le cause principali di morbilità e mortalità prematura nei soggetti affetti. Recentemente è stata concessa l'autorizzazione al commercio in Italia di due farmaci con caratteristiche differenti l'agalsidasi alfa (ReplagalT, TKT Europe Danderyd, Svezia) e agalsidasi beta (FabrazymeT, Genzyme B.V. Naarden, Olanda) entrambi approvati dal Ministero della Salute per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine della malattia di Fabry.

I risultati di trial clinici hanno dimostrato che il trattamento è in grado di ridurre significativamente la debilitante sintomatologia dolorosa associata alla malattia, con stabilizzazione e miglioramento della funzione renale, riduzione dell'ipertrofia cardiaca e correzione dei livelli alterati di glicosfingolipide (Gb3). Al momento sono necessari studi a lungo termine per valutare l'efficacia della TES nei pazienti con insufficienza renale avanzata, nella riduzione di eventi ictali cerebrali, nel modificare la qualità di vita e della sopravvivenza media.

Malattia di Pompe

La malattia di Pompe (Glicogenosi tipo II) è dovuta a deficit dell'enzima lisosomiale alfa- glucosidasi con conseguente accumulo di glicogeno nel muscolo cardiaco, scheletrico e nel sistema nervoso centrale e periferico. Nessuna terapia era disponibile fino a pochi anni orsono quando i pazienti con manifestazioni cardiache e scheletriche sono stati sottoposti ad un protocollo TES. Sono possibili due strategie terapeutiche: la prima utilizza un enzima prodotto dal latte di coniglio la seconda si basa sull'enzima prodotto da cellule dell'ovaio di criceto cinese. Studi a lungo termine permetteranno di valutare la reale efficacia della terapia in termine di regressione del danno neurologico.

Mucopolisaccaridosi

Recentemente è stato pubblicato il primo utilizzo della TES nella MPS tipo I. E' stato somministrato l'enzima purificato ottenuto dalla cellule dell'ovaio di criceto cinese. Miglioramenti sono stati ottenuti inoltre in termini di mobilità articolare, di riduzione degli episodi di apnea e dell'ipertrofia miocardia. Questo studio ha confermato la validità della terapia per tutte le forme senza manifestazioni neurologiche.. Attualmente sono in corso studi clinici negli animali affetti da MPS tipo II, VI e III B.

TRAPIANTI D'ORGANO E CELLULARI

Numerose sono le malattie metaboliche ereditarie in cui si è ottenuto un notevole successo terapeutico con il trapianto d'organo. Come appare dalla tabella 1 oltre al trapianto di rene inizialmente utilizzato per la terapia della cistinosi, nel corso di questi anni grazie ai progressi delle tecniche chirurgiche e alla migliore preparazione del paziente in termini di stato di nutrizione,immunoprofilassi e di monitoraggio post-trapaianto, numerosi patologie ereditarie hanno tratto beneficio dal trapianto di midollo osseo, di fegato, polmone, cuore e/o da trapianti combinati fegato-rene.

Trapianto di midollo osseo

Il trapianto di midollo osseo ha trovato la sua applicazione nelle terapia delle malattie lisosomiali e perossisomiali.

Sono stati sottoposti a trapianto di midollo osseo oltre ai pazienti affetti da MPS anche pazienti con altre malattie lisosomiali (M. di Krabbe, Leucodistrofia metacromatica, I-cell disease, Gangliosidosi GM1, Fucosidosi, malattia di Farber) e da malattie perossisomiali (Adrenoleucodistrofia).

Attualmente il follow-up dei pazienti trattati è per alcune malattie sufficientemente lungo per avere utili indicazioni sulla efficacia di questa terapia.

Nella mucopolisaccaridosi tipo I-H (Sindrome di Hurler) accanto ai risultati positivi rappresentati dalla normalizzazione dell'attività enzimatica e dalla riduzione dei mucopolisaccaridi urinari, minore efficacia è stata osservata a carico dell'occhio , delle anomalie scheletriche, del cuore(lenta progressione delle lesioni valvolari). Pur con queste limitazioni, il trapianto di midollo osseo ha modificato in maniera significativa la storia naturale della malattia; va però ricordato che la disponibilità della TES comporterà una rivalutazione delle indicazioni al trapianto in questa forma.

Per altre forme di Mucopolisaccaridosi, la valutazione dei dati fino ad oggi disponibili sembrerebbe indicare che i pazienti affetti da S. di Hunter (MPS tipo II) e S. di Sanfilippo (MPS tipo III) non abbiano tratto giovamento dal trapianto di midollo osseo. Per la MPS tipo VI (Sindrome di Maroteaux-Lamy) si è osservato un miglioramento del quadro clinico (anomalie facciali) e della mobilità articolare.

Per altre malattie lisosomiali i dati disponibili non sono ancora numericamente sufficienti per proporre definiti criteri di eleggibilità.

Nell'ambito delle malattie perossisomiali il trapianto di midollo osseo si è dimostrato efficace nei pazienti con adrenoleucodistrofia con lesioni minime alla RMN cerebrale, senza alterazioni dei potenziali evocati e dei test neuropsicologici. Nei pazienti, invece, in cui la malattia è già nella fase avanzata non si è osservato alcun sostanziale miglioramento.

Trapianto di fegato

Da oltre un decennio il trapianto di fegato si è affermato come la terapia di scelta nel bambino con insufficienza epatica terminale. Nel corso di questi anni, l'attenzione si è particolarmente indirizzata non solo verso le malattie metaboliche ereditarie a presentazione epatica ma anche come sorgente enzimatica . Tutto ciò è possibile per i progressi delle tecniche chirurgiche del trapianto di fegato, del trapianto di fegato ridotto da donatore adulto, della tecnica del fegato diviso ("split liver") ed infine grazie al trapianto da donatore vivente.

Nelle malattie metaboliche ereditarie con danno epatico associato l'indicazione all'epatotrapianto è costituita dall'insufficienza epatica, dalla cirrosi o dal rischio di trasformazione neoplastica. In questo gruppo un classico esempio era costituito, fino a pochi anni fa, dalla tirosinemia di tipo I. Ora per questa malattia l'utilizzo del 2-(2-nitro-4-trifluoro-methylbenzoyl)-1,3-cycclohexanedione (NTBC), un inibitore enzimatico in grado di bloccare la sintesi dei metaboliti tossici potenzialmente carcinogeni, ha quasi del tutto annullato il rischio de insorgenza dell'epatocarcinoma e pertanto il ricorso al trapianto è limitato solo alle rare forme che non rispondono alla terapia farmacologia.

Il trapianto di fegato puo' essere considerato per i pazienti con glicogenosi tipo I A e tipo III nei quali vi sia sviluppo di lesioni epatiche maligne e nella forma IV nella quale non vi è terapia in grado di modificare la prognosi infausta.

I difetti del ciclo dell'urea e piu' precisamente i difetti di ornitintranscarbamilasi (OCT), carbamilfosfatosintetasi (CPS), citrullinemia e argininsuccinico aciduria sono stati candidati al trapianto epatico.In altre patologie quali la leucinosi o nelle mitocondriopatie con interessamento extra-epatico il trapianto di fegato non sembra trovare alcuna indicazione. Per quanto riguarda la propionico e metilmalonico acidemia vi sono esperienze contrastanti e non vi sono ancora dati sufficienti di follow-up a lungo termine per una decisione definitiva.

Trapianto di epatociti

Il passo successivo al trapianto di fegato è costituito dal trapianto di un numero limitato di cellule epatiche sane, in quantità sufficiente per correggere il deficit metabolico portandolo a livelli compatibili con la vita.

Il razionale di questo intervento si basa su alcuni aspetti fondamentali:

- procedura chirurgica semplice
- possibilità di utilizzo delle cellule da un singolo donatore per più riceventi
- possibilità di crioconservazione delle cellule
- minore immunomodulazione che con l'organo in toto
- possibilità di manipolazione genetica.

Ad oggi la casistica è limitata e si riferisce a trattamenti di singoli pazienti con singolo deficit enzimatico e più precisamente un paziente affetto da deficit di alfa-1-antitripsina, da deficit di OCT, da deficit di coniugazione della bilirubina (malattia di Crigler-Najjar) e da deficit di glucosio 6-fosfatasi (Glicogenosi tipo I A). In tutti i quattro casi si sono registrati miglioramenti metabolici significativi, e l'intervento non ha provocato evidenti complicanze né dal punto di vista clinico né riscontrabili agli esami bioumorali e strumentali.

Trapianto di cellule staminali

In questi ultimi anni l'utilizzo di cellule staminali totipotenti è stato proposto come fonte di epatociti. Studi sulla differenziazione cellulare hanno dimostrato che le cellule staminali emopoietiche in un ambiente appropriato sono in grado di dare origine a linee cellulari di tessuti diversi. Anche le cellule staminali presenti nel midollo osseo hanno la potenzialità di differenziarsi in epatociti. Dati sperimentali hanno dimostrato che l'infusione endovenosa di cellule di midollo osseo adulto in ratti affetti da tirosinemia di tipo I, ha corretto il deficit enzimatico.

TERAPIA GENICA

Negli ultimi anni la terapia genica è diventata argomento di rilevante e progressivo interesse non solo nell'ambito medico ma anche sociale. L'enorme interesse creatosi e di conseguenza le aspettative sempre maggiori da parte dei pazienti affetti da una malattia genetica hanno creato grandi speranze, ma anche cocenti delusioni (come nella terapia genica del difetto di ornitin-carbamil-transferasi).

Molte sono le patologie candidate ad un intervento di questo tipo nel prossimo futuro (tabella 1), ma solo per l'immunodeficienza combinata "X-linked" i risultati sembrano far pensare ad un utilizzo pratico per il paziente.

Uno dei limiti principali della terapia genica è rappresentato dalla risposta immunitaria all'enzima prodotto o ai vettori veicolanti il gene modificato. Queste complicazioni non possono essere trattate direttamente e pertanto rimangono un problema che limita attualmente l'utilizzo di questa terapia.

TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA
Malattia di Gaucher tipo I, III
Malattia di Fabry
Glicogenosi tipo II
Mucopolisaccaridosi tipo I
Malattia di Niemann - Pick (sperimentale)
TRAPIANTO D'ORGANO
Midollo osseo
- Malattia di Krabbe
- Adrenoleucodistrofia
- Leucodistrofia metacromatica
- Mannosidosi
- Fucosidosi
- Mucopolisaccaridosi (I-VI-VII)
- Malattia di Gaucher tipo III
- Aspartiglicosaminuria
Fegato
- Glicogenosi (I-III-IV)
- Leucinosi
- Acidemia propionica e metilmalonica
- Difetti del ciclo dell'urea
- Malattie mitocondriali ad espressione epatica
Polmone
- Intolleranza alle proteine con lisinuria
Cuore
- Malattie mitocondriali a espressione cardiaca (s. di Barth)
Trapianto di cellule epatiche
Glicogenosi tipo I
Malattia di Crigler- Najaar
Terapia genica
Immunodeficienza primaria (SCID/ADA)
Malattia di Canavan
In fase sperimentale:
- Malattia di Fabry
- Mucopolisaccaridosi
- Leucodistrofia Metacromatica
- Malattia di Wolmann

Dr. ALBERTO BURLINA - Dipartimento di Pediatria - Università di Padova