Notevoli progressi si sono compiuti negli ultimi anni nello studio delle malattie mitocondriali anche se per molte di queste malattie non vi sono presidi terapeutici efficaci.
È ormai certo che queste malattie non si limitano ad interessare solo il sistema nervoso e muscolare, anche se hanno una preferenza per questi due organi data la straordinaria richiesta di energia di questi tessuti durante lo sviluppo. Ma queste condizioni possono coinvolgere virtualmente qualsiasi organo incluso il midollo osseo, fegato, reni, strutture ghiandolari, o il tratto gastrointestinale. La presentazione in età infantile è particolarmente varia.
Il neonato può manifestare malattie mitocondriali con una grave anemia con disfunzione pancreatica, cardiomiopatia ipertrofica con grave neutropenia, nefro o epatopatie fatali (sindrome da deplezione del DNA mitocondriale), o coma chetoacidotico con disfunzione epatorenale.
Nell'infanzia le manifestazioni cliniche possono includere rallentata crescita, mioglobinuria ricorrente, sindrome della morte improwisa, danni renali (nefriti tubulo-interstiziali o tubulopatia prossimale>, nanismo, disfunzioni endocrine come diabete mellito, diabete insipido, atrofia ottica e sordità, o encefalopatia progressiva con o senza convulsioni. Pertanto la chiave per la diagnosi delle malattie mitocondriali è molto difficile ed include un alto indice di sospetto e una conoscenza dell'incredibile complessa varietà di sintomi clinici.
Alcune manifestazioni cliniche richiedono una attenzione particolare come indice delle difettose funzioni mitocondriali. Progressiva riduzione delle capacità visive e uditive, sintomi simil-emicranici, endocrinopatie con particolare riguardo al diabete mellito e complessi disturbi neuropsichiatrici devono essere considerati come possibili manifestazioni di malattie mitocondriali finchè non venga dimostrato altrimenti. Una difficoltà è stata lo sviluppo di uno schema di classificazione per le malattie mitocondriali che includesse le molte condizioni che sono state riconosciute negli ultimi dieci anni. La singolarità delle malattie mitocondriali è la duplice influenza genetica da parte del genoma nucleare (proveniente da entrambi i genitori) e mitocondriale (proveniente solo dalla madre). Le tabelle i e 2 riportano le malattie dal momento riconosciute.
Ci si aspetta che il gruppo di malattie correlate a difetti di importazione di proteine mitocondriali continuerà a espandersi poichè più del 95% delle proteine mitocondriali è sintetizzato da meccanismi nucleo-citoplasmatici.
Attualmente presso il Dipartimento di Pediatria di Padova è possibile l'inquadramento diagnostico di queste malattie dapprima attraverso lo studio nel sangue dei metaboliti lattato piruvato, ß-idrossibutirrato ed acetoacetato indi lo studio enzimatico su fibrobiasti e su biopsia muscolare Ouesta possibilità è dovuta all'aiuto dell'ASMME che ha permesso l'acquisto di una strumentazione il COBAS FARA (ditta Roche)(nella foto) che permette queste determinazioni.

Le possibilità terapeutiche per le malattie mitocondriali sono al momento limitate.
Nel trattamento delle crisi di acidosi viene usato il bicarbonato di sodio in infusione lenta. È opportuno ricordare che tale farmaco, soprattutto nelle encefalopatie mitocondriali, può esacerbare la sintomatologia neurologica in atto. In alternativa, èstato recentemente proposto il dicloroacetato, farmaco ancora sperimentale, la cui azione nella riduzione dei livelli di acido lattico ha dato risultati soddisfacenti nei difetti di PDH e citocromo-ossidasi. Anche l'utilizzo della carnitina è risultato efficace nei difetti di trasporto (difetto sistemico di carnitina) e in tutti quelle patologie in cui vi è un difetto secondario. La terapia con ubichinone, acido ascorbico, menadione, tiamina, acido lipolico e vitamina E, ha teoricamente vaste indicazioni; sfortunatamente i risultati sono stati per ora insoddisfacenti.
Supplementazione della nutrizione per via nasogastrica e gastrostomia dovrebbero essere considerati precocemente nel management dei pazienti con malattie mitocondriali, al fine di mantenere un adeguato supporto calorico.

Tab. 1. Difetti del DNA nucleare

1. Difetti di trasporto

a. Deficit di carnitina palmitoil transferasi tipo I e II
b. Deficit sistemico di carnitina
c. Difetto di carnitina-acilcarnitina-translocasi

2. Difetti dell'utilizzazione del substrato

a. Deficit della piruvato-carbossilasi
b. Deficit del complesso della piruvato-deidrogenasi
c. Difetti della ß-ossidazione degli acidi grassi (VLCAD, LCAD, MCAD, SCAD, LCHAD, SCHAD, giutarico aciduria tipo 11)

3. Difetti del ciclo di Krebs

a. Deficit di fumarasi
b. Deficit di alfa-chetoglutarato-deidrogenasi (diidrolipoil-deidrogenasi)

4. Difetti di accoppiamento della ossidazione-fosforilazione

a. Sindrome di Luft (disaccoppiamento dei mitocondri muscolari)

5. Difetti della catena respiratoria

a. Deficit del complesso I
b. Deficit del complesso II
c. Deficit del complesso III
d. Deficit del complesso IV
e. Deficit del complesso V
f. Difetti combinati dei componenti della catena respiratoria

Tab.2 . Difetti del DNA mitocondriale

Riarrangiamenti sporadici di ampie dimensioni
Riarrangiamenti trasmessi di ampie dimensioni
Mutazioni puntiforni che interessano geni strutturali
Mutazioni puntiforni che interessano geni di sintesi

Dr. ALBERTO BURLINA - Medico Metabolico-Dip. di Pediatria Univ. di Padova
Dr. ALESSANDRO BURLINA - Medico Neurologo-Dip. di Pediatria Univ. di Padova